【日本iPS细胞研究报告(十九)】大阪大学篇：成功培育各类眼细胞

2018年12月5日，大阪大学宣布该校与乐敦制药(图1)共同研究的再生医疗课题取得重大进展，运用iPS细胞(人工诱导多功能干细胞)成功诱导分化出各类眼组织细胞[1]，为将来用于眼疾的再生医疗迈出了关键性一步。相关研究成果发表在2018年11月6日的《Cell Reports》上[文献1]。

图1 乐敦制药(RohTo)

大阪大学医学系研究科林龙平教授(干细胞应用医学)、西田幸二教授(眼科)、柴田峻共同研究员(乐敦制药)，以及蛋白质研究所的关口清俊教授等的研究团队，发现用来包被细胞培养皿的基底膜蛋白-层粘连蛋白(Laminin)的种类，可以决定iPS细胞的分化命运。研究团队通过用不同的层粘连蛋白，成功诱导分化出了眼睛神经嵴细胞、角膜上皮细胞、视网膜/角膜多层构造等(图2)。

图2 通过不同层粘连蛋白(图中不同数字代码)诱导iPS细胞成各类眼细胞

2016年，林龙平教授和西田幸二教授的研究团队利用iPS细胞生成了自我形成的外胚层自主性多区（self-formed ectodermal autonomous multi-zone, SEAM）结构，不同区内的细胞位置指示着眼睛中的多种细胞系，如眼表面外胚层细胞、晶状体细胞、神经视网膜细胞和视网膜色素上皮细胞(图3)。体外培养制的角膜上皮细胞层，移植到实验性诱导失明的兔子眼睛中，可修复受损的眼睛前部[文献2]。本次研究中，通过层粘连蛋白诱导，进一步证明了能够调控组织生长、器官大小的转录偶联因子--YAP蛋白也参与到了SEAM结构的形成过程中。

图3 自我形成的外胚层自主性多区SEAM结构 (图：大阪大学)

之前的研究发现，作为细胞支架(Cell scaffold)的基质和培养液中的成长因子同样会决定iPS细胞的分化命运，但具体机理不明。本次研究，成功阐明了层粘连蛋白对细胞分化命运调控机理，以及眼部的发育机制(图4)。借助本研究成果，可大大提高iPS角膜上皮细胞的制备效率，从而加快再生角膜医疗迈向临床应用的步伐。

图4 眼部结构示意 (图：NY Eye Cancer Center)

日本“捐赠课程”制度，是指社会企业或单位机构通过向大学等研究机构捐赠资金、派遣人才、分享技术等支援方式，开设科目来实现振兴教育和共同研究的目的。乐敦制药2014年在大阪大学大学院医学系研究科附属先端医疗创新中心设立捐赠课程，共同致力于iPS细胞和间充质干细胞用于眼疾等再生医疗的实用化开发。

图5 乐敦制药代表产品

曼秀雷敦、V系列滴眼液、肌研、极润化妆水、糀肌护肤品等乐敦制药的几大主打品牌，都是国人赴日旅游爆买的网红级产品(图5)。1899年(明治32年)2月22日，山田安民在大阪创建信天堂山田安民药房，开售“胃活”肠胃药，由此开启了乐敦制药百年旅程。1909年，第一款“乐敦眼药”正式上市[2]。目前乐敦制药已是在全球拥有6448名员工，年销售额达1717亿日元(2017财年)的东京证券上市集团公司。

供稿 宋傑 东京大学博士
编辑修改 JST客观日本编辑部