血管紧张素转换酶抑制剂是否会增加罹患肺癌的风险这个问题一直存在争议，多个观察性研究结果也不一致。近期，发表在BMJ杂志的一项大型观察性研究评估了血管紧张素转换酶抑制剂与肺癌发生风险的相关性，并且NEJM Journal Watch也发文对这项研究进行了评论。
研究背景
血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）是治疗高血压的有效药物之一。一直存在争议的问题是，虽然这些药物在短期内相对安全，长期使用可能会增加患癌症的风险，但观察性研究得出的结论不一。有生物学研究显示，ACEI可能与肺癌风险相关。使用ACEI可能导致肺部缓激肽的积累，缓激肽可刺激肺癌细胞的生长。ACEI还可导致P物质的积累，其表达于肺癌组织中，与肿瘤细胞增殖和血管生成相关。
随机对照研究的荟萃分析发现，没有证据表明ACEI会增加癌症发病率，但大多数研究的样本量相对较小，随访时间较短（中位3.5年）。其中大部分研究是评估癌症发生的整体风险，而不是肺癌风险。基于临床前研究和观察性研究，研究者进行了一项基于人群的大型研究以评估ACEI的使用相比于血管紧张素受体抑制剂（ARB）是否会增加肺癌风险。
研究方法
这项研究的数据来自英国临床实践研究数据链（CPRD），包括1500多万患者组成的实践数据。CPRD统计了人口统计学信息、人体测量数据（如体重指数）、生活方式信息（如吸烟和饮酒状态）、医学诊断和治疗过程、处方数据。另外，CPRD记录的肺癌诊断情况与英国国家癌症数据库高度一致（>93%）。
研究队列纳入1988年1月1日至2015年12月31日期间、年龄>18岁且新接受抗高血压药物治疗的患者，抗高血压药物包括β-肾上腺素受体阻滞剂、α-肾上腺素受体阻滞剂、ACEI、ARB、钙通道阻滞剂、血管扩张剂、中枢性作用抗高血压药、利尿剂、神经节阻滞剂和肾素抑制剂，这些患者都是新接受抗高血压药物的治疗。要求CPRD数据库中所有患者在第一次服用抗高血压药物之前，至少有1年病史，以确保抗高血压药物的最新使用者入组，而最大限度地减少流行使用高血压药物的可能性。
排除了既往诊断为任何癌症（非黑色素瘤皮肤癌除外）的患者以及入组前接受癌症治疗（化疗或放疗）的患者，即确定随访期间肺癌发生的病例，也避免了其他癌症转移到肺部的患者入组。鉴于癌症的潜伏期，也排除了入组后随访不足1年的患者。
研究结果
研究队列入组了992061例患者（图1），中位随访时间为6.4年。随访期间，335135例患者接受ACEI治疗，29008例患者接受ARB治疗，101637例患者接受ACEI和ARB同时治疗。3种最常用的ACEI是雷米普利（26%；257420例），赖诺普利（12%；120641例），培哚普利（7%；70955例）。总体上，随访期间，每年6350584例患者中共有7952例患者被诊断为肺癌，发病率为1.3 ‰（95% CI：1.2～1.3）。
图1 试验流程图
表1显示整个队列的基线特征。与使用ARB的患者相比，使用ACEI的患者更可能是男性、有酒精相关疾病、目前吸烟以及体重指数较高的患者。另外，ACEI治疗高血压的持续时间较短，更可能使用他汀类药物和其他处方药。ACEI和ARB使用者有类似的肺炎、肺结核和慢性阻塞性肺疾病病史。
表1 研究队列的基线特征
表2显示首次分析和二次分析结果。与ARB相比，ACEI与肺癌总风险增加14%相关[1.6/（1000人·年） vs 1.2/（1000人·年）；HR =1.14，95% CI:1.01～1.29]。二次分析时，使用ACEI低于5年的患者与肺癌风险增加无关（HR =1.10，95% CI:0.96～1.25）；使用5～10年的患者风险比升高（HR =1.22，95% CI:1.06～1.40），使用ACEI与肺癌风险增加显著相关；使用超过10年，危险比继续上升（HR =1.31，95% CI:1.08～1.59），显著相关。使用ACEI后观察到类似的相关性，危险比随着时间的延长而增加，在超过10年时达到峰值（HR =1.29，95% CI:1.10～1.51）。吸烟状况并未显著改变使用ACEI与肺癌风险之间的关系。总体上，研究结果与初步分析结果一致，随着使用时间的延长，危险比增加。
表2 研究结果
讨论和结论
在这项大型研究中，使用ACEI与肺癌总体风险增加14%相关。使用5年后明显相关，且随着使用时间的延长风险比增加，尤其是使用ACEI超过10年的患者，风险增加了31%。虽然观察到的相关联程度并不很高，但ACEI是最广泛使用的药物类别之一，在英国每年会分发7000多万抗高血压药物，其中约32%为ACEI类药物。因此，相对小的效应有可能会转化为肺癌风险患者的绝对数量。考虑到研究结果的潜在影响，需要在更多研究中验证，特别在使用时间较长的患者中。
新型肾素-血管紧张素系统抑制剂是否也可能在长期使用中增加肺癌的风险还不得而知。最近有研究显示，ACEI可预防肺癌患者的放射性肺炎。也有研究显示，接受肾素-血管紧张素系统抑制剂可能改善肺癌患者的生存期，但ACEI对肺癌进展的影响尚不明确。
ACEI与肺癌的关系可以从生物学方面解释。除血管紧张素Ⅰ以外，血管紧张素转换酶也代谢缓激肽（一种有活性的血管扩张剂），因此，使用ACEI可导致缓激肽在肺部积聚。研究发现，缓激肽受体定位于各种癌组织中，包括肺癌组织，缓激肽可刺激肺癌细胞的生长。已有研究显示，缓激肽能刺激血管内皮生长因子的释放，从而促进血管生成；通过增强血管通透性对肺癌产生间接影响，由激活的基质金属蛋白酶，促进肿瘤侵袭和转移。
在这项基于人群的大型研究中，使用ACEI与肺癌的发生风险升高显著相关。虽然观察到的相关联程度不是很高，但考虑到广泛的使用人群，转化为肺癌患者的绝对数量可能很大。因此需要在更多研究中重复验证。
Angiotensin converting enzyme inhibitors and risk of lung cancer: population based cohort study. BMJ，2018,363:k4209. doi: 10.1136/bmj.k4209.
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