胡洁教授盘点ALK融合阳性晚期非小细胞肺癌治疗进展

编者按：ALK重排定义了一类特殊的非小细胞肺癌（NSCLC）类型，目前针对这一类型的肺癌有多种不同的靶向治疗药物，但几乎所有患者均会出现耐药。携带ALK重排的患者如何优化临床决策？其耐药机制又是如何？复旦大学附属中山医院呼吸科胡洁教授总结了ALK融合阳性晚期NSCLC领域的研究进展。

ALK+ NSCLC 和ALK TKIs概述

在非小细胞肺癌中，ALK基因融合首先于2007年被报道并定义了一类特殊类型的肺癌^[1]，其在人群中的突变率约为3%-7%。与EGFR不同的是，这一基因突变不存在明显的人种差异。目前已经发现了多个ALK融合伴侣，其中EML4与ALK融合最为常见，根据EML4上与ALK融合的外显子不同，这一融合类型又可以分为不同的变异体（Variant），其中Variant1（即EML4的13号外显子与ALK的20号外显子融合）和Variant3a/3b（即EML4的6a/b外显子与ALK的20号外显子融合）较为多见，分别占43%和40%^[2]。

目前经临床研究证实能有效治疗具有这一驱动基因改变的靶向药物有一代的克唑替尼、二代的塞瑞替尼、阿来替尼和Brigatinib及三代的Lorlatinib。目前在中国克唑替尼、阿来替尼获得任意线治疗的适应症，塞瑞替尼获得二线治疗适应症。此外，这几款药物在以下几个方面也有一些差异：①就作用靶点来说，克唑替尼针对ALK/cMET/ROS1三个不同的靶点，塞瑞替尼针对的是ALK及ROS1两个靶点，Alectinib针对ALK及RET两个靶点，Brigatinib针对的是ALK/ROS1/EGFR三个靶点，Lorlatinib则针对ALK及ROS1两个靶点；②除Alectinib不是药物转运泵的底物外，其他均是药物转运泵的底物；③IC50以Lorlatinib最低（＜0.07nM）；④就血脑屏障的通透能力而言，Lorlatinib和Alectinib最好，而克唑替尼低。

ALK-TKIs治疗更迭

克唑替尼是第一款针对ALK重排的治疗药物，在PROFILE 1001研究中，克唑替尼给患者带来了9.7个月的PFS，随后进行的PROFILE 1007首先在二线治疗领域探索了克唑替尼的疗效^[3]，65%的ORR和7.7个月的PFS均完胜化疗。随后的PROFILE 1014研究进一步探索了克唑替尼一线使用的效果，其74%的ORR和10.9个月PFS仍然完胜化疗^[4]，而此项研究也奠定了克唑替尼一线治疗ALK融合阳性患者的地位；在亚裔患者中进行的PROFILE 1029研究同样重复了PROFILE 1014的研究结果。而最新公布的PROFILE 1014的最终OS分析结果显示，一线克唑替尼治疗组患者的中位总生存尚未达到，最短为45.8个月。

除克唑替尼外，多种二代ALK抑制剂也同样探索了一线适应症。ASCEND4研究比较了ALK阳性晚期NSCLC患者一线接受塞瑞替尼和化疗的效果，结果显示，塞瑞替尼相较于化疗，几乎将PFS延长了一倍。但是我们也需要注意，塞瑞替尼 750mg qd的治疗剂量使接近70%的患者因不良反应导致剂量调整、治疗中断或延迟，而这一数据在化疗组中不到40%；ALTA-1L研究则头对头的比较了克唑替尼和Brigatinib的疗效，从最新公布的数据来看，Brigatinib的PFS尚未达到，而克唑替尼的PFS仅仅为9.8个月，Brigatinib将疾病进展风险降低51%，而对于基线有脑转移的患者，Brigatinib所带来的颅内无进展生存时间也明显优于克唑替尼；ALEX 和J-ALEX研究则分别在全球和日本人中头对头比较了克唑替尼和Alectinib的效果^[5]。这两项研究中，克唑替尼的PFS分别为10.9个月和10.2个月，但Alectinib的PFS则分别达到了34.8个月和25.9个月，疾病进展风险分别降低了57%和65%，基于这两项研究成果，对于携带ALK重排的初治NSCLC患者，NCCN指南优先推荐阿来替尼进行治疗。以我国人群为主的ALESIA研究近期也公布了最新研究数据，这项研究的主要研究结果与上述两项研究的主要研究结果相似，克唑替尼组的PFS为11.1个月，而阿来替尼的PFS尚未达到，阿来替尼可将疾病进展风险降低78%，目前两组之间的中位总生存尚不成熟，但曲线已经显现分开的趋势，在脑转移患者中的疗效同样令人鼓舞。Lorlatinib是目前在研的三代ALK 抑制剂，在未经治疗的患者中，Lorlatinib的ORR达到90%，即使经过2种以上的ALK-TKIs的治疗，其ORR仍然可以达到48%，这说明Lorlatinib可以更广泛的涵盖多个耐药靶点。

ALK阳性NSCLC在克唑替尼治疗失败后，可使用二代和三代ALK抑制用于挽救治疗，塞瑞替尼，阿来替尼，Brigatinib和Lorlatinib治疗克唑替尼耐药后的患者，其PFS分别为5.4-6.9个月、8.0-8.9个月、9.2-12.9个月和9.6个月，这些不同的治疗药物均为后线的治疗提供了重要的选择。

ALK+NSCLC 治疗的全程管理

面对这么多的药物选择，临床医生该如何思考让疗效最大化？因为不同代数的治疗药物目前均面临同样的问题：耐药。因此是二代、三代治疗药物一线应用还是不同治疗代数的药物续贯应用？

根据耐药的机制可分为三类：原发性耐药克隆的存在、肿瘤细胞的适应性转变和药物代谢动力学的异常。而获得性ALK-TKI的耐药机制通常分为两大类：一类继续依赖于ALK细胞信号转导通路，主要包括ALK激酶结构域的改变，如L1152R/C1156Y/G1269A/G1202R/I1171T等突变类型；而另一类则为非依赖ALK细胞信号转导通路，即在分子水平建立了旁路替代途径或下游信号通路激活，从而继续维持细胞的异常生长及增殖，常见的机制包括IGF-1R/C-kit／RAS通路活化等。由于不同TKI的耐药机制也存在差异，G1202R突变仅占克唑替尼耐药的10%左右，而对于二代ALK-TKI，这一突变占整个耐药机制的34%-60%，而三代药物的耐药机制更为复杂，甚至出现了多种不同耐药机制复合出现的现象；除治疗药物外，不同融合变异体对TKI耐药机制也有差异。二代ALK-TKIs对不同ALK激酶结构域的突变敏感性不同，Lorlatinib可克服G1202R突变。

这说明，在进行下一代TKI类药物选择的时候，我们不仅需要考虑患者既往接受的治疗，还需要考虑患者的突变类型等分子特点。除继发性耐药外，部分患者还可因药代动力学原因导致治疗失败，由于目前多数研究尚未取得OS的结果，因此这一问题还没有一致建议。

总结

对于ALK阳性的晚期NSCLC患者，既可以一线使用克唑替尼，也可以选择二代ALK TKIs，阿来替尼由于较克唑替尼显著降低疾病进展风险和对颅内转移灶的显著疗效，被NCCN推荐为一线治疗优选。当疾病出现进展后，应该根据不同的进展模式选择相应的治疗药物，对于寡进展的患者，可以继续原来治疗的基础上联合局部治疗；而系统进展的患者，有条件者可以根据需要进行耐药分子机制检测，以精准选择下一步的治疗药物，目前塞瑞替尼、阿来替尼、Brigatinib及Lorlatinib等几款不同的治疗药物为克唑替尼耐药后，患者的挽救治疗提供了重要的选择。

参考文献

[1]Rikova, et al. Cell 2007

[2]Lin et al. J Clin Oncol 2018

[3]Shaw et al., NEJM, 2013

[4]Solomon et al., NEJM 2014

[5]Camidge, et al. ASCO 2018 Poster number: 9043

专家简介

胡 洁 教授

复旦大学附属中山医院胸部肿瘤和呼吸介入科副主任

上海市呼吸病研究所细胞和分子生物实验室副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会  常委

美国胸科医师学院ACCP资深会员（FCCP）

中国医师协会呼吸医师分会（CACP）肺癌专业委员会 委员

中华医学会呼吸病学分会（CTS）肺癌专业委员会 委员

上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜专业委员会 常委

上海市抗癌协会脑转移瘤专业委员会  常委

上海市医学会呼吸专业委员会肺癌学组 委员

JCO中文版编委，《国际呼吸杂志》和JTD杂志通讯编委；专业方向为肺癌筛查、晚期肺癌个体化综合治疗和靶向免疫治疗、呼吸内镜技术；承担国家自然科学基金和上海市自然科学基金课题。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）