去年10月，FDA第一次批准了使用CAR-T细胞免疫疗法的产品——tisagenlecleucel (Kymriah)。它用于治疗25岁以下顽固性或复发性的B细胞前体急性淋巴细胞白血病（ALL）。
紧随其后，Yescarta也被批准为第二个CAR-T细胞免疫疗法产品，用于某些特定类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL）的治疗。
用患者自身免疫细胞治疗肿瘤
肿瘤细胞疗法是一个令人振奋的领域，该疗法被引入临床实验后取得了可喜的成果。大多数的细胞疗法使用过继性细胞治疗（ACT），该技术收集并利用患者自身的免疫细胞来治疗患者的肿瘤。
不同类型的ACT可以通过肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），T细胞受体（TCRs）和嵌合抗原受体（CARs）进行区分，择优进入临床实验。
嵌合抗原受体T细胞疗法——针对多个临床前代进行优化
CAR-T细胞免疫疗法由一系列可以在细胞膜上表达细胞抗原受体的工程化T细胞组成。嵌合抗原受体融合了一种细胞外抗体的特异性肿瘤抗原识别区域，该区域具有内部T细胞抗原受体激活域。
第一代CAR-T只包含一个激活域，因此只能模拟TCR激活。第二代（有一个额外的激活域）和第三代（有两个或更多的激活域）CAR-T有额外的共刺激区域，这将进一步增强CAR-T细胞的增殖、扩张和在体内持续存在的能力。最常见的激活域有CD28或4-1BB（CD137）。
最常见的CAR-T治疗方法包括从患者体内提取T细胞，然后在体外进行基因修饰和扩增。最后，在患者接受化疗，淋巴细胞衰竭2-14天后重新注入患者体内，以备对抗肿瘤。据报道，CAR-T细胞的作用时间可长达3年。
CD19是CAR-T治疗最具靶向性的抗原
虽然CAR-T细胞理论上可以针对任何表面受体进行靶向定位，但目前为止，大多数临床实验都是针对血液型恶性肿瘤的。如今，在133项针对造血和淋巴系统的肿瘤的临床实验中，共有17种不同的CAR抗原正在研究。其中最常见的靶向抗原是CD19，该抗原现在有56项临床实验正在进行。
事实证明：对实质固态瘤进行CAR-T细胞免疫疗法具有挑战性
在免疫肿瘤学领域，靶向定位实质固态瘤是一个巨大的挑战。低浓度的T细胞浸入和免疫抑制环境使实质固态瘤难以受到免疫系统的有效攻击。此外，由于很难在实质固态瘤表面识别出在正常组织中表达的靶向抗原，因此对实质固态瘤进行CAR-T细胞免疫治疗具有挑战性。
然而，在78项临床实验中，有22种不同的CAR抗原正在研究。之前的实验主要针对以CEA为抗原靶向的结肠癌、乳腺癌、胃癌、腺癌以及肝转移瘤。而现在正在进行的研究则主要针对间皮素，ErbB2/Her2,GD2（神经母细胞瘤或肉瘤），或GPC3（肝细胞癌）。
CAR-T的大多数方法是建立患者自己的细胞，但这个过程需要几个星期，而且费用昂贵。因此一种可能的解决方案是异源CAR-T疗法——由健康的捐赠者提供免疫细胞，并随时准备在患者需要时进行治疗。
需要密切监测毒性和副反应
CAR-T细胞疗法可以引发一系列副作用，其中一个特别严重的并发症是细胞因子释放综合征（CRS），也被称为细胞因子风暴。因为CRS是T细胞激活的结果，所以CRS实际上是治疗的正向反应。CRS会引起类似流感的症状，并且可能是致命的。
在CAR-T细胞注射后发生的神经毒性——CAR-T细胞相关脑病综合征（CRES）也是一种常见的并发症，该并发症有时会引起脑部致命性肿胀。CRS和CRES都是可以治疗的，早期诊断对于迅速改善十分重要。
接下来的治疗方法可能涉及修饰NK细胞
如前所述，大多数细胞治疗方法是使用修饰后的T细胞，但是研究者们日益关注于类似的适应免疫系统的“自然杀手”——NK细胞。NK细胞能够迅速直接攻击肿瘤细胞，并且没有T细胞所需的“启动期”。
CAR-T细胞免疫疗法：难以治疗的恶性血液肿瘤的新希望
综上所述，目前的CAR-T细胞疗法是治疗恶性血液肿瘤的一个重要进展，并对目前无法治愈的肿瘤类型进行了大量研究。虽然这项技术并不完美，副作用很严重甚至危及生命，但它带给了患者前所未有的希望。毫无疑问，细胞疗法是一个令人振奋的领域，在未来的几年里将会出现更多新的有效的治疗方法。
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