2018年终盘点 | 胃肠间质瘤国内外研究新进展（上）

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤，酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）在GIST中取得的巨大成功推动其成为精准医疗时代肿瘤靶向治疗的经典模型。在过去的2018年，GIST研究领域不乏一些重磅研究，研究方向涵盖了药物治疗、手术治疗、基础研究和分子生物学技术等，在此本刊特邀请上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖教授团队针对GIST领域进行了综合盘点。

药物治疗进展

从甲磺酸伊马替尼在2000年用于第一例GIST患者开始，药物治疗始终在GIST研究领域占据重要的一席之地。2018年，GIST药物研究领域重磅迭出，以BLU-285为代表的一系列新药有望加入GIST靶向治疗的队列，精准医学在GIST患者的治疗中得到了淋漓尽致的体现。

1、BLU-285 

小分子TKI药物BLU-285（Avapritinib）在2017年由美国和比利时学者及蓝图医药（Blueprint Medicine）首先报道用于治疗系统性肥大细胞增多症及GIST患者（包括原发耐药突变D842V），并获得成功。目前BLU-285用于GIST的I期临床研究（NCT02508532, NCT03465722）正在进行中。2018年，这一研究团队在Clinical Cancer Research杂志发表了该药在GIST患者PDX模型上取得的高效抗肿瘤活性数据。研究选取了临床上具有代表性的原发及继发突变模型，比较了BLU-285与现有TKI伊马替尼、舒尼替尼及瑞戈非尼之间的抗肿瘤活性。结果显示，BLU-285在携带不同KIT突变的GIST PDX模型中均有显著的抗肿瘤活性（图1）。该研究的数据为进一步开展BLU-285的临床试验提供了强有力的支持。

图1、 BLU-285在不同突变类型（KIT 11+17，KIT 9，KIT 11）PDX模型中显示抗肿瘤活性

2、DCC-2618

DCC-2618（Ripretinib）是另一种新型广谱KIT/PDGFRA抑制剂，在2018年ASCO及ESMO年会上分别公布了DCC-2618治疗既往TKI失败的GIST的I期临床研究数据。研究显示，在178例接受DCC-2618 100 mg/d以上治疗剂量的患者中，DCC-2618二线治疗的缓解率18%，控制率79%，中位治疗时间48周（58%未进展）；三线治疗缓解率24%，控制率83%，中位治疗时间未达到；四线治疗缓解率9%，控制率66%，中位治疗时间52周（35%未进展）。3度以上不良反应包括乏力、手足综合征、腹痛等均为1%~5%。研究者表示，DCC-2618 ≥100 mg/d可对多线治疗耐药的GIST患者有效，同时具有良好的耐受性（图2）。目前，DCC-2618四线治疗的III期临床试验正在进行，与舒尼替尼对照的二线治疗III期临床试验也即将开始。

作为一种广谱KIT/PDGFRA抑制剂，DCC-2618在理论上对几乎全部基因突变的耐药GIST有效，I期研究显示DCC-2618对于多线耐药后的晚期GIST患者显示的客观缓解率、肿瘤控制时间均显著优于现有的二、三线药物，提示了该药的良好应用前景。

图2、DCC-2618治疗进展期GIST研究数据

3、LOXO-101 

2018年，美国食品和药物管理局（FDA）批准了新药LOXO-101（Larotrectinib, Vitrakvi）的上市。该药的适应证为携带TRK融合基因的肿瘤患者。在一项I/II多中心研究（NCT02637687）的I期结果中，高达93%（14/15）的携带TRK融合基因的患者显示对LOXO-101治疗的应答，其中就包括NTRK3-ETV6融合基因的GIST（图3）。值得一提的是，NTRK-ETV6融合基因是目前已知的野生型GIST的替代发病机制之一，LOXO-101的问世无疑为这部分野生型GIST患者带来了曙光。

图3、多种类型NTRK突变肿瘤对LOXO-101显示治疗应答

4、AZD3229 

知名药企AstraZeneca的研究人员在Journal of Medicinal Chemistry发文，宣布研发出了一种新型的全KIT突变激酶抑制剂AZD3229，它兼顾对不同类型KIT突变的高效抑制和极低的毒副作用（图4）。虽然该研究还只是临床前细胞水平的测试，但是该研究的数据为AZD3229用于GIST治疗的临床试验提供了支持。

图4、AZD对不同类型突变GIST有高效抑制活性

5、达沙替尼 

2018年初，瑞士临床肿瘤研究协作组发表了一项达沙替尼（Dasatinib）一线治疗转移性GIST的多中心II期临床试验的长期随访结果。研究最终入组42例患者，中位随访67.2月。通过PET-CT评估疗效，结果显示4周时肿瘤缓解率74%，肿瘤稳定14.3%，肿瘤进展7.1%，2例无法评价。进一步基于基因分型的亚组分析，外显子11突变肿瘤缓解率77%，野生型GIST缓解率71%，中位PFS 13.6月，中位OS未达到，随访48个月时，74%患者生存。4%患者出现4度不良反应，38%患者出现3度不良反应。该项研究提示达沙替尼治疗GIST具有非常高的PET-CT评估肿瘤缓解率。值得一提的是，达沙替尼治疗野生型GIST获得了与外显子11突变类似的较高的有效率，有望为野生型GIST患者的临床治疗提供新的选项。

图5、达沙替尼一线治疗转移性GIST临床研究数据（上图为PFS，下图为OS）

6、伊马替尼 

伊马替尼已经成熟用于晚期GIST患者的一线治疗及显著复发风险GIST患者的辅助治疗，但是围绕伊马替尼辅助治疗还是有不少临床关切的问题，如辅助治疗时限及中危GIST的获益。2018年末，JAMA杂志发表了众人瞩目的PERSIST-5临床试验结果（将辅助治疗时限延长至5年）。研究入组91例GIST患者，中位治疗时间为55.1个月，46例患者完成了5年的伊马替尼治疗。估计5年RFS为90%（95%CI：80%~95%），总生存率为95%（95%CI：86%~99%）（图6）。这项目前辅助治疗时限最长的临床试验结果再次证实了伊马替尼在GIST中的神奇疗效。国内301医院及北京大学肿瘤医院研究团队在2018年也发表了关于伊马替尼辅助治疗中危GIST的回顾性分析，研究共纳入192例中危GIST患者，其中99例接受伊马替尼辅助治疗1~3年，93例患者仅接受观察随访。结果显示，伊马替尼辅助治疗较观察组显著降低了GIST的复发率（P=0.023）。亚组分析显示，外显子11缺失突变患者、小肠/直肠GIST辅助治疗获益更加明显。这项回顾性研究表明伊马替尼辅助治疗中危GIST可能获得进一步的生存改善，也推动了国内诊疗指南的更新。

图6、PERSIST-5临床研究数据

专家简介

汪明

医学博士，上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科副主任医师，担任中国医师协会外科医师分会第一届胃肠道间质瘤诊疗专业委员会委员兼秘书，中国医师协会外科医师分会第一届胃肠道间质瘤诊疗专业委员会青年委员会副主任委员，中国抗癌协会第一届胃肠间质瘤专业委员会委员，德国海德堡大学曼海姆医院肿瘤外科访问学者。从事胃肠道肿瘤尤其是胃肠间质瘤的临床诊疗与研究超过15年，作为主要研究者参与了多项GIST国家级及省部级科研课题，作为主要发明人申请GIST相关国内发明专利1项。在国内外杂志发表论著30余篇。 

赵文毅

外科学博士，德国海德堡大学及法国巴黎公立医院集团访问学者，现为上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科副主任医师；目前担任中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员委员，中国研究型医院学会肠内与肠外营养专业委员会青年委员，上海交通大学医学院创新团队青年骨干；作为课题负责人承担上海市卫计委及上海交通大学等一系列胃肠肿瘤相关科研项目；擅长胃肠道疾病及消化道肿瘤的外科治疗及微创手术。

曹晖

医学博士、主任医师、博士生导师、上海交通大学医学院外科学教授，现任上海交通大学医学院附属仁济医院临床医学院外科教研室主任（兼大外科主任）、普外科主任、胃肠外科主任。担任中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员，中华医学会肿瘤学分会胃肠学组委员，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会主任委员。担任国际及国内多个核心期刊杂志编委及特约审稿专家。发表论文150 余篇，其中SCI 收录近40 篇，参与《外科学》全国统编教材及多部外科专著的编写。长期从事胃癌、胃肠道间质瘤外科综合治疗的临床和基础研究，有丰富的临床诊治经验，主持并力促发展了仁济医院胃肠道肿瘤治疗的标准化、规范化、微创化和个体化综合治疗的新领域，目前是仁济医院胃癌多学科协作MDT团队首席专家。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）