2018年终盘点 | 胃肠间质瘤国内外研究新进展（下）

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor, GIST）是胃肠道最常见的间叶来源肿瘤，酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）在GIST中取得的巨大成功推动其成为精准医疗时代肿瘤靶向治疗的经典模型。在过去的2018年，GIST研究领域不乏一些重磅研究，研究方向涵盖了药物治疗、手术治疗、基础研究和分子生物学技术等，在此本刊特邀请上海交通大学医学院附属仁济医院曹晖教授团队针对GIST领域进行了综合盘点。

手术治疗进展

GIST规范化外科治疗中国专家共识更新 

2018年国内GIST外科学界一件重要的大事就是GIST外科共识在2015版的基础上进行了更新。近年来，国内外GIST诊疗指南、共识根据新的循证医学证据和临床实际情况不断做出更新调整，如美国NCCN指南每年对GIST相关内容做出更新，而中国GIST诊疗专家共识也在2017年推出了最新版。在这一背景下，为进一步提高临床外科医师对GIST规范化外科治疗的认识，中华医学会外科学分会胃肠外科学组及中国医师协会外科医师分会胃肠间质瘤诊疗专业委员会组织国内相关领域部分专家进行了GIST外科共识的更新（图1）。本次更新在GIST影像学评估、结直肠GIST的手术治疗、腹腔镜技术的应用、GIST的内镜下处理等多个方面有一定幅度的更新调整，对于指导临床实践具有重要意义。

图1、GIST外科共识2018版编写委员会

腹腔镜手术 

近年来随着手术技术及器械的进步以及微创理念的推广，对于将腹腔镜手术运用于GIST治疗的适应症在各国/各地区的指南中逐步放宽。腹腔镜技术与开腹手术相比，在治疗GIST上究竟何种技术更有优势？美国学者2018在Surgical Endoscopy杂志上发表了基于大数据（美国国家癌症数据库，NCDB）的对比研究。该研究纳入了2010~2014年NCDB数据库中的5096例GIST病例，是目前已发表的研究腹腔镜与开腹手术GIST疗效对比样本量最大的研究。该研究结果发现，腹腔镜组与开腹组之间90天死亡率无明显差异。长期预后分析显示腹腔镜切除可以改善I期和II期患者的总生存，而对于III期患者两组生存分析无明显差异（图2）。上述结果支持对于GIST治疗，腹腔镜技术是可行的和潜在更获益的方式。目前，国内外指南共识推荐腹腔镜技术用于胃适宜解剖部位（胃前壁、大弯侧）的GIST，对于非上述部位的胃GIST，腹腔镜技术尚缺乏可靠的循证医学证据支持。基于此，2018年7月，中华胃肠外科杂志社组织国内相关领域专家召开了“胃肠论道——胃GIST的腹腔镜手术进展及临床研究探讨”专题研讨会，会议上就开展相关临床研究的必要性达成了共识，由曹晖教授牵头开展的国内多中心前瞻性腹腔镜治疗胃GIST临床研究有望于近期启动。

图2、腹腔镜对比开放手术治疗GIST数据（自上而下依次为I期，II期和III期病例）

手术在晚期GIST中的应用 

靶向药物给晚期GIST的治疗带来了根本性的改变，在靶向药物大大延长了晚期GIST病人的生存期的背景下，外科手术是否应该适时介入和如何介入也成为GIST临床诊疗中的一个焦点问题。围绕这一问题，2018年来自国内各个中心的研究者交出了各自的答卷。中山大学肿瘤医院团队在Medicine杂志发表一项单中心回顾性研究结果，156例晚期GIST患者中87例患者接受手术切除，69例维持TKI治疗。中位随访时间为38.3个月，OS和PFS手术组患者优于非手术组，PFS：46.1 vs. 33.8个月（P<0,01），os：54.8 vs.="" 40.4个月。结论为晚期gist患者接受减瘤手术有助于延长os，tki治疗有反应的患者可考虑手术治疗。另一项来自国内十余家中心的队列研究则探索了晚期gist减瘤手术后靶向药物治疗的选择。共97例患者入组该研究，其中41例为术后舒尼替尼治疗组，56例为伊马替尼治疗组，30例局灶进展患者，67例广泛进展患者，43例接受r0/r1手术，54例接受r2手术，最终，减瘤术后直接换用舒尼替尼组患者pfs优于继续伊马替尼治疗组（30.0="" vs.="" 12.0个月，p="0.009）；亚组分析中，舒尼替尼组在广泛性进展患者中，优于伊马替尼组（25.5" vs.="" 12.0个月，p="0.008），局灶性进展患者中显示改善趋势（39.0" vs.="" 13.0个月，p="0.156）；直接换用舒尼替尼组对比继续伊马替尼耐药后再次换用舒尼替尼的总体PFS比较中，直接换用舒尼替尼依旧占优（30.0" vs.="" 21.0个月，p="0.012），两组总生存无显著性差异（37.0" vs.="">

图3、晚期GIST减瘤手术后舒尼替尼对照伊马替尼研究数据

其他研究进展

表观遗传学 

以microRNA为代表的表观遗传学研究在GIST研究领域可谓方兴未艾， Pubmed可检索到的2018年发表的GIST表观遗传学研究文献达十余篇，占据GIST基础研究不小一部分，提示表观遗传学研究目前及接下去一段时间内仍是GIST基础研究一大热点方向。包括microRNA、lncRNA和circRNA等在内的非编码RNA，之前其生物学功能被忽视，近年来成为科研新方向，其背景在于各种新技术（尤其是高通量测序技术）的发展及分子调控网络的被认识。在2018年新发表的这些研究的方向来看，有关于KIT及其相关信号通路的表观遗传学调控的研究，有耐药标志物的研究，也有治疗敏感性相关标志物筛选的，但是目前GIST中尚无具有明确诊断、检测或治疗靶点价值的非编码RNA被发现，因此从临床转化来看仍有大量工作有待完成。

分子生物学技术 

以液相活检技术和二代测序技术为代表的分子生物学新技术在GIST诊疗中的应用一直受到大量研究者关注。2018年在该领域也有不少新的研究见诸报道，如数字PCR在GIST肿瘤组织与ctDNA中KIT外显子检测的应用；ctDNA+靶向二代测序检测GIST肿瘤异质性及肿瘤符负荷；二代测序技术用于监测GIST新的基因突变等，但是总体来说，在该领域没有如GIST新药一样的重磅研究，这些新的分子生物学技术在GIST中的应用价值还有待探索。

影像学技术在GIST中的应用

影像技术尤其是功能影像学技术近年来取得了长足的进步，在GIST研究领域也出现了越来越多的影像学研究。可喜的是2018年我国的中青年学者在该领域颇有建树。北京大学肿瘤医院唐磊团队发表了一项MRI预测GIST靶向治疗疗效的研究结果，发现GIST靶向治疗后两周的ADC值（表观扩散系数）变化率，可较 T2WI-CNR（对比噪声比）和长径变化率更好的预测早期疗效。南方医院陈韬团队报道一项人工智能影像组学研究，认为影像学诺模图可较准确预测GIST恶性潜能，可作为指导GIST术前临床决策的有效工具。相信随着影像学技术的进一步发展，影像技术在GIST术前评估和靶向药物疗效评价上将会有更大的用武之地。

总结

回首过去的2018年，GIST研究领域可谓精彩纷呈，取得了全面性进展。GIST作为一小瘤种可以在近20年来吸引全世界研究者如此高度的关注实在难能可贵，这也从一个侧面展现了精准医疗的魅力所在。在过去的一年里，GIST药物治疗方面不仅新药辈出，为患者带来更多的治疗选择，而且越来越多的研究证实伊马替尼仍是GIST治疗的中流砥柱。此外，随着临床研究的不断进展，GIST手术治疗指南共识也在不断完善，其他辅助技术、基础领域的研究呈现出百花齐放的局面。希望在2019以及之后的10年、20年，中国的GIST研究者可以在各自的研究领域收获硕果，在国际舞台上发出越来越多的中国好声音，为我国GIST研究事业留下浓墨重彩的一笔。

专家简介

汪明

医学博士，上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科副主任医师，担任中国医师协会外科医师分会第一届胃肠道间质瘤诊疗专业委员会委员兼秘书，中国医师协会外科医师分会第一届胃肠道间质瘤诊疗专业委员会青年委员会副主任委员，中国抗癌协会第一届胃肠间质瘤专业委员会委员，德国海德堡大学曼海姆医院肿瘤外科访问学者。从事胃肠道肿瘤尤其是胃肠间质瘤的临床诊疗与研究超过15年，作为主要研究者参与了多项GIST国家级及省部级科研课题，作为主要发明人申请GIST相关国内发明专利1项。在国内外杂志发表论著30余篇。 

赵文毅

外科学博士，德国海德堡大学及法国巴黎公立医院集团访问学者，现为上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科副主任医师；目前担任中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员委员，中国研究型医院学会肠内与肠外营养专业委员会青年委员，上海交通大学医学院创新团队青年骨干；作为课题负责人承担上海市卫计委及上海交通大学等一系列胃肠肿瘤相关科研项目；擅长胃肠道疾病及消化道肿瘤的外科治疗及微创手术。

曹晖

医学博士、主任医师、博士生导师、上海交通大学医学院外科学教授，现任上海交通大学医学院附属仁济医院临床医学院外科教研室主任（兼大外科主任）、普外科主任、胃肠外科主任。担任中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员，中华医学会肿瘤学分会胃肠学组委员，中国医师协会外科医师分会胃肠道间质瘤诊疗专业委员会主任委员。担任国际及国内多个核心期刊杂志编委及特约审稿专家。发表论文150 余篇，其中SCI 收录近40 篇，参与《外科学》全国统编教材及多部外科专著的编写。长期从事胃癌、胃肠道间质瘤外科综合治疗的临床和基础研究，有丰富的临床诊治经验，主持并力促发展了仁济医院胃肠道肿瘤治疗的标准化、规范化、微创化和个体化综合治疗的新领域，目前是仁济医院胃癌多学科协作MDT团队首席专家。

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）