2019年1月23日/医麦客 eMedClub/--1月22日，总部位于荷兰阿姆斯特丹的生物技术公司uniQure宣布美国食品和药物管理局（FDA）已批准其候选基因疗法AMT-130用于治疗亨廷顿病的研究性新药（IND）申请，允许uniQure开始其计划的I/II期临床研究。
亨廷顿病（Huntington’ s disease, HD）是一种罕见的、致命的神经退行性遗传疾病，又称慢性进行性舞蹈病、大舞蹈病。该疾病是由常染色体显性突变引起的，在亨廷顿基因（Htt）的第一个外显子中存在CAG三核苷酸的异常重复扩增，导致产生在大脑中聚集的突变蛋白。
突变型亨廷顿蛋白（mHTT）可破坏基底神经节中的多巴胺能神经元，这是控制自主运动的大脑部分。患者首先出现一点笨拙，然后渐渐地恶化，表现为非自愿的抽搐运动，因此也被称为亨廷顿舞蹈病（图片来源：trypanophobia.wordpress.com）
患者一般在中年发病，出现运动、认知和精神方面的症状。HD临床症状复杂多变，患者病情呈进行性恶化，通常在发病15-20年后死亡。起病隐匿，进展缓慢，以舞蹈样动作伴进行性认知、精神功能障碍终至痴呆为该病的主要特征。
根据欧洲药品管理局（EMA），HD影响美国和欧洲大约70,000人，使其成为罕见疾病领域最大的临床未满足需求之一。尽管该疾病的病因明确，但没有治疗方法可用于治疗疾病，延迟其发病或减缓患者衰退的进展。
uniQure的基因治疗产品候选药物AMT-130利用其专有的miQURE™沉默技术，由携带人工微RNA（micro-RNA, miRNA）的AAV5载体组成，该载体专门用于沉默亨廷顿基因。治疗目标是抑制突变蛋白（mHTT）的产生。该公司认为，使用AAV载体将微RNA直接递送到大脑中以非选择性地敲低亨廷顿蛋白基因，这代表了治疗亨廷顿氏病的高度创新和有前途的方法。
AMT-130机理图（图片来源：uniQure）
“AMT-130的IND批准对亨廷顿病患者来说是一个重要的里程碑，也是基因治疗领域的重要事件，”uniQure首席执行官Matt Kapusta说。“我们预计AMT-130将是用于治疗亨廷顿病的第一个进入临床试验的AAV基因疗法，这是一种破坏性的神经退行性疾病，没有经过批准的疾病改善治疗。“
Kapusta先生继续说道：“AMT-130也是第一个基于AAV的临床阶段疗法，专门设计用于通过一次给药来沉默大脑中的异常基因。我们相信专有的miQURE™基因沉默平台有可能应用于许多其他疾病，例如脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）”。
2017年10月，美国食品和药物管理局（FDA）授予AMT-130的孤儿药指定。在2018年1月，AMT-130从欧洲药品管理局（EMA）获得了相同适应症的孤儿药指定（OMPD），使其成为亨廷顿病中第一个接受此类指定的AAV基因治疗研究。
现在，uniQure能够启动其计划的剂量递增、随机对照的I/II期临床试验，以评估一次性治疗亨廷顿病患者AMT-130的安全性、耐受性和疗效。uniQure预计将在美国开设几个临床基地，并在今年下半年开始患者给药。
2018年4月，uniQure公布了AMT-130的临床前数据。来自五个动物模型的多个临床前数据表明，单次施用AMT-130促使大脑深层结构（包括纹状体和壳核）的mHTT呈现剂量依赖性和持续的减少。
在大型动物模型中进行的研究显示，在施用AMT-130后6个月，mHTT在纹状体中显著降低68％，在额皮质中显着降低47％。啮齿动物模型的临床前研究表明，与对照组相比，mHTT的持续减少促使纹状体神经元功能显著改善，运动协调性改善，体重减轻减少，中位生存期增加24％。
uniQure是基因治疗领域的先驱，拥有欧洲上市的首个基因疗法Glybera用于治疗脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD），但由于销售情况堪忧，uniQure公司宣布其在2017年10月Glybera的销售许可证到期之后不再重新申请，黯然退市。
研发管线（图片来源：uniQure）
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