2019年1月肿瘤研究领域的优秀文章爆发式发表,许多文章十分具有指导意义,新的通路、新的治疗靶点、新的互作方式、新的技术...本文为大家总结了十二篇今年1月发表的肿瘤领域的高分文章,以飨读者。当然优秀的文章也远远不止这些,欢迎感兴趣的小伙伴留言补充!
Cell: 聚集成簇的循环肿瘤细胞CTCs调控了DNA的甲基化修饰水平,促进了肿瘤细胞在转移灶定植
Cell: [IF:31.398]
① 前期研究表明,循环肿瘤细胞(CTCs)聚集成簇,促进了肿瘤细胞的转移;② 本研究通过比较分析分散CTCs与聚集成簇的CTCs胞内的甲基化修饰谱,发现在成簇的CTCs中,与细胞干性和增殖相关的转录因子(如OCT4、NANOG、SOX2及SIN3A等)结合位点的甲基化修饰水平低于分散CTCs;③ 成簇CTCs的低度甲基化修饰与乳腺癌患者较差的临床预后有关;④ 本研究从2486个FDA认证的化合物中,筛选发现Na+/K+ ATPase抑制剂(如digitoxin、ouabain octahydrate等)可以使成簇的CTCs解聚为分散的CTCs,并提高OCT4、NANOG等特殊结合位点的甲基化修饰水平,进而抑制肿瘤的转移;⑤ 由此提示,CTCs的分布状态影响了胞内DNA的甲基化修饰程度,进而调控了肿瘤细胞的转移潜能,通过Na+/K+ ATPase抑制剂阻碍CTCs聚集成簇,可有效地抑制乳腺癌细胞的远端转移与定植,提高乳腺癌患者的存活率。
Circulating Tumor Cell Clustering ShapesDNA Methylation to Enable Metastasis Seeding. PMID: 30633912; DOI:10.1016/j.cell.2018.11.046.
Nature Medicine: 肿瘤驯化的B细胞通过lgG靶向HSPA4,选择性促进乳腺癌的淋巴结转移
Nature Medicine: [IF:32.621]
① 本研究发现,原发肿瘤促进B细胞在肿瘤引流淋巴结(Draining lymph nodes, DLNs)中富集;② DLNs中富集的B细胞产生病原性lgG,lgG靶向结合糖基化膜蛋白HSPA4,通过NF-κB通路激活CXCR4/SDF1α信号转导轴,进而促进肿瘤细胞发生淋巴结转移;③ 病原性lgG与HSPA4结合,激活了HSPA4结合蛋白ITGB5及其下游Src/NF-κB信号通路;④ 临床统计分析表明,患者外周血的血清中,高水平的抗HSPA4 IgG伴随着肿瘤细胞HSPA4的高表达,且与乳腺癌患者较差的预后有关;⑤ 由此提示,肿瘤驯化的B细胞分泌的抗体促进了促肿瘤转移灶的形成,该类免疫细胞或相关抗体可作为潜在干预靶点,用于乳腺癌淋巴结转移的临床防治。
Tumor-educated B cells selectively promotebreast cancer lymph node metastasis by HSPA4-targeting IgG. PMID: 30643287;DOI: 10.1038/s41591-018-0309-y.
Cancer Cell: 缺失PARG,恢复了PARP1-PAR功能,并抵消了PARPi所诱导的抗肿瘤效应
Cancer Cell: [IF:22.844]
① 本研究利用多组学分析的方法,发现PAR糖水解酶PARG(PAR glycohydrolase)的缺失诱导了TNBC肿瘤细胞产生PARPi(如Olaparib或AZD2461)抗性;② 缺失PARG并未修复同源重组HR的功能缺陷,也未缓解DNA复制叉RF的崩解;③ 内源性PARG具有类似于PARPi的作用,PARG可以降解PAR而进一步增强PARPi的抗肿瘤效应,下调PARG则恢复了胞内PAR的形成;④ 缺失PARG,缓解了PARPi所诱导的DNA损伤和细胞毒性;⑤ 此外发现,在TNBC和浆液性卵巢癌中,存在少部分PARG缺陷细胞,且缺失PARG提高了肿瘤细胞对电离辐射和Temozolomide的敏感性。
Selective Loss of PARG Restores PARylationand Counteracts PARP Inhibitor-Mediated Synthetic Lethality. PMID: 29894693;DOI: 10.1016/j.ccell.2018.05.008.
Cancer Cell: Tinagl1通过抑制Integrin/FAK和EGFR信号通路,抑制TNBC的转移与肿瘤进程
Cancer Cell: [IF:22.844]
① 本研究发现,Tinagl1蛋白的表达水平与患者的预后正相关,Tinagl1高表达的乳腺癌患者常表现出较高的存活率;② Tinagl1能够抑制三阴性乳腺癌(TNBC)的转移和肿瘤进程;③ 进一步研究发现,Tinagl1与纤连蛋白FN间具有拮抗作用,Tinagl1阻碍了FN与整合素β1亚基的结合,进而抑制了integrin/FAK信号通路;④ 同时,Tinagl1可以与EGFR结合,通过阻碍EGFR形成二聚体而抑制EGFR信号通路的活性,进而抑制TNBC的肿瘤进程;⑤ 由此提示,Tinagl1可作为潜在的治疗药物,用于TNBC的临床干预。
Tinagl1 Suppresses Triple-Negative BreastCancer Progression and Metastasis by Simultaneously Inhibiting Integrin/FAK andEGFR Signaling. PMID: 30612941; DOI: 10.1016/j.ccell.2018.11.016.
Nature Cell Biology: [IF:19.064]
① 前期研究表明,SMAD4(又名DPC4)作为TGF-β信号通路的核心信号因子,在胃肠癌和胰腺癌中常发生突变或缺失;② 本研究发现,在酪氨酸受体激酶ALK-阳性的肿瘤细胞中(包括淋巴瘤、肺癌和神经母细胞瘤等),ALK直接磷酸化修饰SMAD4的Tyr95位点;③ Tyr95磷酸化修饰的SMAD4不能够与DNA结合,从而抑制了SMAD4所介导的下游靶基因的转录调控;④ 此外,磷酸化修饰的SMAD4也不能介导TGF-β通路的激活反应及TGF-β所介导的肿瘤抑制效应;⑤ ALK抑制剂TAE-684则恢复了TGF-β信号通路的活性;⑥ 由此提示,SMAD4可作为潜在干预靶点,用于ALK-阳性肿瘤的临床治疗。
ALK phosphorylates SMAD4 on tyrosine to disable TGF-β tumour suppressor functions. PMID: 30664791; DOI: 10.1038/s41556-018-0264-3.
The Journal of Clinical Investigation: 靶向Wee1与ATR激酶,抑制肿瘤的生长与转移
The Journal of Clinical Investigation: [IF:13.251]
① ATR是DNA损伤反应(DDR)通路中的关键激酶,本研究发现,Wee1抑制剂(AZD1775)诱导了Chk1 Ser345位点发生磷酸化修饰,说明,抑制Wee1激活了ATR;② 而同时抑制Wee1(抑制剂AZD1775)和ATR(抑制剂AZD6738或ETP-46464),则特异性地抑制了肿瘤细胞的存活与转移,且对非肿瘤细胞的影响很小;③ 联合抑制ATR与Wee1,促使肿瘤细胞内DNA损伤的累计,且对乳腺癌干细胞(BCSCs)更敏感,显著地抑制了BCSCs的存活;④ 进一步研究发现,联合抑制ATR与Wee1导致了肿瘤细胞内的中心粒片段化,并扰乱了有丝分裂进程;⑤ 联合抑制ATR与Wee1扰乱了细胞周期进程的S期和G2/M期的分子事件,使未修复的DNA或未完成复制的DNA进入有丝分裂进程;⑥ 此外,这些Wee1与ATR的抑制已经进入临床I/II期试验阶段,本研究提示,联合抑制Wee1与ATR可更有效地抑制多种肿瘤细胞的生长与转移。
Inhibiting Wee1 and ATR kinases produces tumor-selective synthetic lethality and suppresses metastasis. PMID: 30645202; DOI: 10.1172/JCI122622.
Nature Communications: Dickkopf-3衔接了HSF1与YAP/TAZ信号通路,调控了CAFs的促转移效应
Nature Communications: [IF:12.353]
① 本研究发现,肿瘤基质组织中的Dickkopf-3(DKK3)的表达水平与乳腺癌、结直肠癌以及卵巢癌的侵袭行为有关;② DKK3是HSF1下游的靶基因,HSF1与DKK3基因座的启动子和增强子区域结合,促进了DKK3的表达;③ DKK3对CAF的促肿瘤效应至关重要;④ 进一步研究发现,CAFs中,DKK3同时激活了Wnt/β-catenin和YAP/TAZ信号通路,其中,DKK3诱导的YAP/TAZ激活促进了肿瘤细胞的生长与侵袭;④ 在CAFs中,DKK3干扰了Wnt通路的负调控因子Kremen1/2,并提高了细胞表面的LRP6分布水平,从而激活了Wnt信号通路;⑤ 由此提示,DKK3可作为潜在药物靶点,通过阻碍CAFs的促癌效应而抑制肿瘤的转移。
Dickkopf-3 links HSF1 and YAP/TAZsignalling to control aggressive behaviours in cancer-associated fibroblasts.PMID: 30631061; DOI: 10.1038/s41467-018-07987-0.
Nature communications: SGK1作为关键调控因子,参与了Src-诱导的细胞转型
Nature communications: [IF:12.353]
① 本研究发现,在Src-诱导的变形乳腺上皮细胞中,有63个蛋白激酶具有异常的表达水平或磷酸化修饰水平;② siRNA筛选发现了包括SGK1在内的9个激酶对于Src所诱导的细胞转化至关重要;③ 进一步研究发现,在三阴性乳腺癌(TNBC)细胞中,Src正向调控了SGK1的表达;④ 联合抑制Src和SGK1,则显著地降低了肿瘤的克隆形成率和异种移植瘤的体内生长;⑤ 由此提示,SGK1作为关键调控因子,参与了Src-诱导的肿瘤细胞转化,SGK1/Src可作为潜在干预靶点,通过联合抑制SGK1/Src而抑制TNBC乳腺癌的肿瘤进程。
Characterization of the Src-regulatedkinome identifies SGK1 as a key mediator of Src-induced transformation. PMID:30655532; DOI: 10.1038/s41467-018-08154-1.
Autophagy: 缺失TRIM59,诱导了PDCD10通过SQSTM1-选择性自噬途径发生降解,进而抑制乳腺癌的转移
Autophagy: [IF:11.1]
① 本研究发现,E3连接酶TRIM59在转移型乳腺癌中呈高表达,且TRIM59促进了肿瘤细胞的存活与转移;② 缺失TRIM59,则通过RNFT1介导的K63-多聚泛素化修饰和SQSTM1-介导的自噬降解途径,促进了PDCD10的降解;③ PDCD10的降解激活了ROCK(Rho associated coiled-coil containing proteinkinase)通路,促进MYL2/MLC2和ERM的磷酸化,诱导了肌动球蛋白的收缩并增强了CDH1介导的黏着斑形成,进而抑制了乳腺癌细胞的转移;④ TRIM59稳定了PDCD10,TRIM59-PDCD10信号轴可作为潜在药物干预靶点,用于抑制乳腺癌的转移。
TRIM59 deficiency curtails breast cancermetastasis through SQSTM1-selective autophagic degradation of PDCD10. PMID:30653426; DOI: 10.1080/15548627.2019.1569951.
PNAS: 利用ROR1特异性抗体,抑制乳腺癌的生长、转移与化疗抗药性
PNAS: [IF:9.504]
① 本研究发现,化疗(如Docetaxel、Doxorubicin、Epirubicin、Cyclophosphamide等)上调了乳腺癌细胞中ROR1的表达,并激活了GTPases、Hippo-YAP/TAZ及BMI1信号通路;② 过表达ROR1,则增强了乳腺癌细胞侵袭和成瘤的能力,以及产生对紫杉醇的抗药性;③ 若利用anti-ROR1的单克隆抗体cirmtuzumab处理PDXs乳腺癌小鼠模型,则显著地抑制了乳腺癌干性相关基因的表达,并下调了Rho-GTPases、Hippo-YAP/TAZ和BMI1的活性,抑制了乳腺癌细胞的转移与体内成瘤;④ 此外,cirmtuzumab能够增强乳腺癌细胞对紫杉醇等化疗药物的敏感性,cirmtuzumab与紫杉醇联合使用,可显著抑制乳腺癌细胞的存活。
Inhibition ofchemotherapy resistant breast cancer stem cells by a ROR1 specific antibody.PMID: 30622177; DOI: 10.1073/pnas.1816262116.
Cancer Research: MNK1/NODAL信号通路促进原位乳腺导管癌的浸润进程
Cancer Research: [IF:9.13]
① 前期相关研究表明,MNK1信号通路能够促进细胞侵袭,且参与胚胎形成的NODAL常在乳腺癌中被重新表达;② 本研究发现,MNK1/NODAL信号转导轴促进了原位导管癌(DCIS)向浸润性导管癌(IDC)的转变;③ 缺失MNK1,抑制了NODAL的表达,并抑制了DCIS向IDC的转变,降低了肿瘤的转移与复发;④ MNK1/2抑制剂SEL201也同样则阻断了DCIS向IDC的转化进程;⑤ 反之,若组成型激活MNK1,则诱导了NODAL的表达,促进了DCIS向IDC的转变;⑥MNK1/NODAL信号轴的激活,促进了肿瘤干细胞的富集及肿瘤的体内侵袭;⑦ 此外,临床数据统计分析也表明,IDC和低水平浸润性的DCIS样本中,p-MNK1和NODAL的表达水平显著高于无浸润性的DCIS样本;⑧ 由此提示,MNK1/NODAL信号轴可作为潜在的药物干预靶点,通过抑制MNK1和/或NODAL而阻断DCIS向IDC的转化进程。
MNK1/NODAL signaling promotes invasiveprogression of breast ductal carcinoma in situ. PMID: 30659022; DOI:10.1158/0008-5472.CAN-18-1602.
Cancer Research: 由表达Nischarin的细胞分泌的外泌体,降低了乳腺癌细胞的迁移和肿瘤生长
Cancer Research: [IF:9.13]
① 前期研究表明,Nischarin(又名IRAS,imidazoline receptor antisera-selectedprotein)具有肿瘤抑制因子的效应,其抑制了肿瘤细胞迁移、侵袭和病灶粘附因子(FAs)的形成,并降低了FAs激酶的活性;② 本研究发现,Nischarin降低了FAs的数量,抑制了肿瘤细胞的粘附,从而抑制了肿瘤细胞的增殖;③ Nischarin抑制了细胞分泌外泌体;④ 由Nischarin阳性的细胞分泌的外泌体与乳腺癌细胞共培养,则降低了肿瘤细胞的存活、迁移、粘附与转移;⑤ Nischarin诱导了细胞凋亡,并抑制Cyclin D1的表达,从而诱导细胞周期阻滞在G1期;⑥ 体内实验也同样表明,与Nischarin阳性细胞分泌的外泌体共培养的乳腺癌细胞,在体内形成实质瘤的直径降低,且肿瘤的生长被抑制;⑦ 进一步研究发现,Nischarin/Rab14/CD63三者共定位于细胞中,激活Rab14促进了肿瘤细胞的增殖,且Nischarin与Rab14所介导的生物学效应正好相反;⑧ Nischarin高表达的乳腺癌患者常表现出较高的无病存活率(RFS),但RAB14高表达的乳腺癌患者常伴随较低的RFS;⑨ 由此提示,由Nischarin可作为潜在干预靶点,通过调控外泌体的分泌而抑制乳腺肿瘤的生长与迁移。
Exosomes from Nischarin-Expressing CellsReduce Breast Cancer Cell Motility and tumor growth. PMID: 30635277; DOI:10.1158/0008-5472.CAN-18-0842.
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