Pilot Study！外显子组测序解析成人慢性肾病的遗传因素

      美国纽约州哥伦比亚大学与特拉华州纽瓦克市肾脏协会联合纽约州帝国临床研究项目、肾脏研究所、国家卫生研究院国家人类基因组研究所首次应用外显子组测序研究成人慢性肾病的遗传因素。

美国约有14%的人患有慢性肾病(CKD)，这些人的发病率和死亡率是普通人群^{[1, 2]}的10-15倍。绝大多数CKD患者会采用常规检查方法对病情进行诊断。但是，早期CKD起病隐匿且很难根据临床数据区分亚型。因此，许多CKD患者的病因尚不清楚。大约10%到25%的CKD患者有肾病家族史^[3-5]，这表明该疾病在许多情况下具有遗传效应。随着基因组技术的快速发展，使得通过高通量测序分析许多复杂疾病的分子病因成为可能^[6-12]。这些方法可应用于个体化诊断，包括对相关疾病并发症进行针对性的检查和监测^[10-12]，以及精准医疗^[11-14]。然而，迄今为止这些研究主要集中于儿童有限范围的疾病或成人癌症中^[6-16]。

全外显子组测序(Whole-exome sequencing, WES)是一种全基因组范围的检测方法，它是对基因组的蛋白质编码区域进行测序，这些蛋白质编码区域包含绝大部分疾病相关的变异。由于其基因组的广泛覆盖，WES能够筛选大多数与肾脏疾病相关的基因，因此可以应用于各种肾脏疾病的诊断。此外，它还可以潜在地识别肾脏疾病的新致病基因，或检测与主要适应症无关的基因变异情况。基于这些原因，WES正逐渐成为遗传性疾病的首选诊断工具^{[11-14, 17, 18]}。在儿科遗传疾病诊断中，最新有文献报道，通过WES在11.5%的先天性肾脏畸形患者和26%的类固醇耐药肾病综合征患者中发现了相关突变基因，揭示了WES对早发CKD的诊断价值^{[19, 20]}。但WES在成人慢性肾病诊断和治疗中的应用尚未得到充分研究。

最近发表在Ann Intern Med 的文章：Whole-Exome Sequencing in Adults With Chronic KidneyDisease: A Pilot Study（2018）揭示了WES应用于成人CKD的诊断价值。该研究对92名不明原因或家族性肾病或高血压的慢性肾病成人进行WES检测。发现有19例患者的已知肾病基因发生了变异。其中，9例已明确发生致病变异，10例可能发生致病变异。在这19个病例中，有6个病例的基因数据证实了临床诊断，但仍然很有价值，因为它们可以区分疾病遗传模式，并为家庭成员提供适当的筛查和咨询。例如WES有助于区分X连锁型和常染色体型，从而为家庭咨询和选择活体亲属肾捐赠者提供信息。根据WES检测结果，对不明原因的CKD患者进行分类，这些遗传诊断对医疗管理有直接影响，包括避免使用免疫抑制剂，免疫抑制剂通常被认为是治疗家族性局灶性节段性肾小球硬化的一线疗法。该研究在2个分别诊断为小管间质纤维化和不明原因的慢性肾病患者中都检测到PARN发生了功能性缺失突变。PARN的突变与短端粒综合征而导致的肺、骨髓和肝纤维化有关，暗示着PARN的突变可能也与肾纤维化有关。本次研究在一名68岁纤维性肾小球肾炎女性患者鉴定到BRCA2的无义突变，该患者不久就被诊断出患有乳腺癌。随后在家族成员中发现了2名突变携带者，他们选择了预防性乳房切除术。

综上所述，这项初步研究测试了WES在成人CKD诊断中的效用,在家族性或不明原因的CKD患者中发现了许多已知和未诊断的遗传疾病。WES的优势在于能够同时筛查大多数相关的肾病基因，提供不同临床类别的遗传诊断。

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