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精准医学资讯
病毒免疫
1. Nature：揭示HIV招募FTSJ3逃避宿主先天免疫识别机制
在哺乳动物中，RNA的2'-O-甲基化是细胞的先天免疫系统区分内源性信使RNA（mRNA）和外源性mRNA的一种分子特征。然而，RNA的2'-O-甲基化的分子功能尚未得到充分的理解。在一项新的研究中，法国研究人员纯化出TAR RNA结合蛋白（TAR RNA-binding protein, TRBP）、它的相互作用搭档，并鉴定出一种不依赖于DICER的含有FTSJ3的TRBP复合物，其中据推测，FTSJ3是一种2'-O-甲基化转移酶（2′-O-methyltransferase,2′O-MTase）。 相关研究结果于2019年1月9日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“FTSJ3 is an RNA 2′-O-methyltransferase recruited by HIV to avoidinnate immune sensing”。总之，这些研究人员鉴定出HIV-1用来逃避先天免疫识别的一个意料之外的机制：将TRBP-FTSJ3复合物招募到HIV-1病毒RNA上以及发生的2'-O-甲基化。
2. Cell Research: 武大舒红兵等揭示细胞内胆汁酸代谢在先天性抗病毒免疫中关键性作用
近年来，积累的证据表明细胞代谢和免疫反应的相互调节。胆汁酸（BAs）是一类多种胆固醇衍生的两亲性分子，既可作为清洁剂，促进膳食脂质的消化和吸收，又可作为具有全身内分泌功能的激素。由于在许多肝外器官中参与BA生物合成的几种限速酶（例如CYP7A1，CYP7B1和CYP27A1）的水平极低，因此人们认为BA的生物合成仅限于肝组织。通过与Takeda G蛋白偶联受体（TGR5，也称为GPBAR1或GPR131）或核法呢烯X受体（FXR）结合， BA可调节各种细胞途径，如代谢过程，NLRP3炎性体激活，肝巨噬细胞的吞噬作用和病毒性肝炎。然而，所有这些功能都是由生物合成和从肝脏分泌或从肠道吸收的BA执行的。 BA生物合成是否发生在肝外细胞中，其潜在的意义很少被探索。此外，细胞内BA代谢是否固有地参与抗病毒免疫应答，特别是在肝外细胞中，仍然是难以捉摸的。
2019年1月16日，武汉大学舒红兵课题组在Cell Research上发表了题为“Virus-induced accumulation of intracellular bile acids activatesthe TGR5-β-arrestin-SRC axis to enable innate antiviral immunity”的文章。该研究结果揭示了细胞内胆汁酸代谢在先天抗病毒免疫中的作用。在这项研究中，研究人员证明了病毒感染在即刻早期NF-κB活化依赖性过程中诱导BA转运蛋白和限速生物合成酶的快速表达，导致在肝和非肝细胞中细胞内PA积累。累积的BA激活TGR5-GRK-β-arrestin-SRC轴，其引起RIG-I / MDA5-和cGAS介导的途径中关键组分的酪氨酸磷酸化。磷酸化是这些组分活化和有效先天抗病毒免疫应答的开始所必需的。TGR5缺乏损害先天抗病毒免疫，而BA诱导抗病毒基因的表达并在细胞和小鼠中表现出有效的抗病毒活性。研究结果表明，病毒诱导的细胞内PA积累和随后的TGR5-GRK-β-arrestin-SRC的激活促进了先天抗病毒免疫，因此揭示了细胞内BA代谢在抗病毒先天免疫中的普遍作用。
3. PNAS: 科学家发现与HIV控制相关的患者特异性抗原表位序列
2019年1月15日，德国马普所科研人员在PNAS上发表了题为“HIV peptidome-wide association study reveals patient-specificepitope repertoires associated with HIV control”的文章，通过HIV多肽组关联分析揭示了与HIV控制相关的患者特异性抗原表位序列，为HIV的精准治疗提供了新靶点。高度多态性HLA I类分子抗原肽结合沟槽的遗传变异与HIV-1控制和向艾滋病的进展有关联，此类变异占到HIV-1调定点病毒载量（set point viral load, spVL）变异的12%。这表明HLA将HIV-1抗原表位递呈给T细胞在疾病控制中起着重要作用，但是HIV抗原表位与相应HLA的结合机制不是十分明确。
在本研究中，科研人员开发了一种多肽组关联分析（peptidome-wideassociation study,PepWAS）方法，整合了6311名HIV感染患者的HLA基因型和spVL数据，以筛选整个HIV-1蛋白质组（3252个特异肽）中与疾病相关的肽。通过PepWAS法，预测了与spVL相关的一组核心抗原表位，包括已知的抗原表位以及几个先前未明确的疾病相关肽。更重要的是，每个患者通过各自的HLA-A和HLA-B变异体仅呈现出这些预测的核心表位的一小部分。这些患者特异的抗原表位的个体差异导致了spVL的变化。PepWAS法的应用全面揭示了HLA和HIV-1控制之间的紧密联系，为AIDS靶向治疗提供了可优先考虑的抗原表位。
4. Cell Discovery：揭示了小RNA病毒拮抗应激颗粒形成机制
2019年1月1日，学术期刊《Cell Discovery》在线发表了病毒学国家重点实验室陈明周教授团队的最新研究成果，论文题为SG formation relies on eIF4GI-G3BP interaction which is targeted by picorna virus stress antagonists（《小RNA病毒通过靶向eIF4GI-G3BP相互作用拮抗应激颗粒形成》）。该工作揭示了eIF4GI-G3BP相互作用调节应激颗粒（stress granule, SG）形成的分子机制。
应激颗粒是细胞质中大量蛋白和RNA聚集形成的、无包膜的结构。SGs是一种宿主细胞产生的抗病毒细胞防御反应，但很多病毒会抑制或改造SGs以便利病毒的复制。在前期的工作中，研究者们发现肠道病毒71型的蛋白酶2A抑制经典SGs(typical stress granules, tSGs)、诱导了非经典SGs（atypical stress granules, aSGs）形成，从而证实了2A蛋白酶在病毒感染过程中调控SGs的功能。本研究中，研究人员进一步发现小RNA病毒的2A蛋白通过阻断eIF4GI-G3BP相互作用，从而拮抗tSGs的形成。此研究成果为为深入探讨其它病毒与SGs的相互作用机制提供了理论支持。
5. PNAS：追踪到单个流感病毒脱壳过程
2019年1月9日，国际学术期刊《PNAS》在线发表了病毒学国家重点实验室崔宗强教授团队的最新研究成果，论文题为Real-time dissection of dynamic uncoating of individualinfluenzaviruses（实时动态解析单个流感病毒脱壳过程）。该团队利用量子点特异性标记病毒的基因组和单颗粒示踪技术，实时动态解析了单个流感病毒的脱壳过程，揭示了病毒八节段RNA以单体形式释放到细胞质并进入细胞核及其在细胞核内的动态行为及机制。
该团队首先建立了量子点位点特异性标记甲型流感病毒基因组技术。在病毒感染过程中，病毒核糖核蛋白复合物（vRNP）顶端的聚合酶蛋白PA被可控生物素化，与链霉亲和素修饰的量子点特异性结合，并组装进入成熟的子代病毒粒子，从而获得基因组被量子点标记的流感病毒。基于量子点的高亮度和耐光漂白等特点，利用单颗粒示踪技术，结合病毒包膜和细胞组分荧光标记，对单颗流感病毒感染宿主细胞时的脱壳过程进行实时动态可视化分析。实时动态揭示了流感病毒在感染后30-90分钟，病毒由早期内体进入晚期内体发生膜融合、基因组与病毒包膜分离、单个节段基因从晚期内体中分别释放、解离释放的单个节段基因入核、及其在细胞核内运输的动态过程。发现流感病毒八个vRNP在脱壳过程中以单独而非组团的方式从晚期内体中释放进入细胞质，这些单独的vRNP以特征性三阶段主动运输机制进入细胞核，入核后的vRNP以两种不同的扩散模式运输到其复制/转录位点等重要过程与机制。
该研究为世界上首次记录到单个流感病毒脱壳的实时动态过程，对深入理解流感病毒在宿主细胞中的生命周期具有重要意义，并将为开发新的抗病毒途径提供思路。
天然免疫
1. Immunity：科学家发现发热促进免疫细胞迁移的分子机制以及该机制在机体免疫调控中的重要功能
2019年1月15日来自中科院上海生化细胞所的陈剑峰研究组在国际知名学术期刊《免疫》（Immunity）在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈剑峰研究团队的最新研究成果“Fever Promotes T Lymphocyte Trafficking via a Thermal SensoryPathway Involving Heat Shock Protein 90 and α4 Integrins”。该工作揭示了发热促进免疫细胞迁移的分子机制，以及该机制在机体免疫调控中的重要功能。Cell Press, Nature, Discover Magazine, The Economist等杂志和媒体对本工作进行了评论和报导。
免疫细胞的黏附与迁移是机体免疫与宿主防御的关键环节。免疫细胞表面的整合素与细胞所处微环境之间的交互作用对于调控免疫细胞的黏附与迁移至关重要。免疫细胞如何感应胞外微环境的变化，进而通过调控整合素与配体的黏附介导免疫细胞的组织特异性迁移，是该研究领域的重要科学问题。
发热是机体受到病原体感染、产生损伤或者炎症后的一种复杂的生理应激反应，是一种重要的细胞微环境因素。发热可以促进淋巴细胞迁移到次级淋巴器官或者炎症部位而促进免疫反应，对免疫稳态维持和免疫监视非常重要，但是目前对发热调控淋巴细胞黏附和迁移的机制还不清楚。
本研究首次发现了Hsp90-α4整合素是一条热感应信号通路，它可以感应机体发热并促进T细胞及其他α4整合素表达阳性的免疫细胞的定向迁移，对先天免疫细胞与适应性免疫细胞在机体病原感染过程中的功能至关重要。因为热休克蛋白的表达受多种应激刺激的调控，所以该机制还可能适用于其它会产生应激反应的相关疾病。目前陈剑峰研究组已将研究成果申请专利，用于干预多种免疫细胞在体内的定向迁移，希望用于免疫相关疾病与肿瘤的治疗。
2. PNAS: 科学家发现T细胞导致的非调节性抗原呈递细胞的激活可以破坏自身免疫耐受
2019年1月15日，韩国浦项科技大学、澳大利亚新南威尔士大学等科研人员在PNAS上发表了题为“Unregulated antigen-presenting cell activation by T cells breaksself tolerance”的文章，发现T细胞导致的非调节性抗原呈递细胞的激活可以破坏自身免疫耐受。去除具有调节功能的T细胞（Tregs）亚群会损害机体的免疫稳态(immune homeostasis)，并导致T细胞增殖和自身免疫疾病。
在本研究中，科研人员发现在CD4+Foxp3+T调节细胞[自然调节性T细胞（nTregs）]急性耗尽，或将初始T细胞转入nTregs免疫缺陷Rag1−/−小鼠的情况下，小鼠自身T细胞会迅速增殖。无抗原（antigen-free,AF）环境中培养的小鼠，在以上两种情况下T细胞的增殖都是针对自身抗原，而不针对食物或外来抗原。
体内试验显示，nTregs的缺失会提高小鼠树突状细胞（DCs）B7的表达，并使一小部分具有高度自亲和性的初始CD4 T细胞对宿主DC产生明显的反应，即T/DC双向相互作用导致DC活化和T细胞激增，同时伴随着外周Treg（pTreg）的形成。同样，在体外有自体DCs而无nTregs的条件下培养的高亲和力的CD4 T细胞也会增殖旺盛并形成pTregs，这种自身免疫反应是MHCII/肽依赖性的，由培养的树突状细胞B7水平升高引起。该研究为通过CD28信号调节的自我耐受模型提供了数据支撑，并解释了CD28超抗体的病理效应。
3. TheJournal of Allergy and Clinical Immunology：上海交大黄荷凤院士揭示胚胎源性疾病免疫学新机制
近日，上海交通大学医学院附属国际和平妇幼保健院、上海市胚胎源性疾病重点实验室黄荷凤院士领衔的研究团队在胚胎源性疾病方面的研究又取得了重要新发现，在The Journal of Allergy and Clinical Immunology（影响因子13.258）在线发表了题为Early life undernutritionreprograms CD4+ T-cell glycolysis and epigenetics to facilitate asthma的研究论文，该研究利用生命早期营养不良小鼠模型，揭示了生命早期营养状况通过对小鼠免疫细胞的代谢水平以及表观遗传学的调控来影响其功能，最终影响了子代哮喘的发病。该研究为胚胎源性疾病机制的探索提供了新的思路和视角，为生命早期营养不良所致的哮喘易感性提供潜在的干预策略。成人疾病的配子胚胎起源性是指在生命早期的配子胚胎发育过程中，母体内环境的不良改变可以导致其子代出生后患代谢性疾病如心血管病、糖尿病、肿瘤风险增加。最新的流行病学调查发现，胎儿宫内生长受限可以影响子代呼吸系统的发育和功能，并显著增加从儿童到成人哮喘发生风险，但其发生机制尚不清楚。
研究人员通过蛋白质限制来模拟营养不良的状态，构建了生命早期营养不良的小鼠模型，待子代成年后给予其肺部过敏原激发，发现生命早期营养不良的小鼠较生命早期营养正常的小鼠实验性哮喘易感。而这一哮喘易感性表现出一定的性别差异，在雌性子代中没有发现哮喘加重的迹象，这可能与发育源性疾病存在性别偏好有关。值得关注的是，研究人员发现母体妊娠期即子宫内的营养状况相较于哺乳期的营养状况对子代实验性哮喘易感性影响更大。这也提示准妈妈们更要注重妊娠期的营养水平和营养均衡。
4. eLife：去SUMO化修饰调控线粒体未折叠蛋白质反应及其介导的天然免疫和长寿
线粒体是细胞内最重要的细胞器之一，不仅为细胞提供了绝大部分的能量，也参与了氨基酸和脂肪等物质的代谢、免疫响应和程序性细胞死亡等过程。因此，维持线粒体的正常功能对于生物的正常生长和生存至关重要。线粒体在受到损伤时，会将信号传递给细胞核，促进线粒体特异性的分子伴侣和蛋白酶的高表达，从而保护和修复受损的线粒体。这一过程被称为线粒体未折叠蛋白质反应(mitochondrial unfolded protein response, mitoUPR)。线粒体未折叠蛋白质反应已被报道参与了天然免疫和衰老等诸多重要的生理过程。但是该反应的具体分子机制尚未被完全解析。
2019年1月15日，北京大学分子医学研究所、北大-清华生命科学联合中心刘颖研究员课题组在eLife在线发表题为“SUMO peptidase ULP-4 regulatesmitochondrial UPR-mediated innate immunity and lifespan extension”的研究论文，报道秀丽隐杆线虫中去SUMO化蛋白酶ULP-4参与介导线粒体未折叠蛋白质反应进而影响天然免疫和寿命进程。
刘颖课题组在研究中首先发现，ULP-4对线粒体未折叠蛋白质反应的激活是必须的，并进一步发现ULP-4调控了线粒体未折叠蛋白质反应中重要转录因子ATFS-1和DVE-1的去SUMO化过程。但去SUMO化修饰对这两个转录因子的影响有所不同：去SUMO化修饰ATFS-1能够增强该蛋白的稳定性和转录因子活性；而去SUMO化修饰DVE-1调控该蛋白的细胞内定位。课题组同时报道了ULP-4介导的ATFS-1和DVE-1的去SUMO化过程对于线粒体应激所启动的天然免疫和寿命延长的重要作用。这也是首次发现的线粒体未折叠蛋白质反应中重要蛋白的翻译后修饰调控。
肿瘤免疫
1. Nature immunology: 科学家首次发现CpG可协助CD47激活巨噬细胞对抗癌症
巨噬细胞是人体重要的免疫细胞，在癌症的微环境中处于主导地位。但是往往，它在微环境中发挥着促肿瘤作用，其抗肿瘤潜能受到限制。巨噬细胞吞噬和杀死肿瘤细胞的能力被周围微环境中存在的抑制信号和其表型所抑制，在这些抑制信号中研究最多的是被恶性细胞过表达的抗吞噬分子CD47。但是，各国科学家们在小鼠肿瘤模型中发现：通过抗体阻断CD47活性的干扰不足以激发巨噬细胞抗肿瘤反应。当肿瘤缺失表达CD47也不足以诱导巨噬细胞抗肿瘤反应。在这种情况下，人们发现巨噬细胞抗肿瘤活性的缺失并不仅仅是因为CD47的抑制！那到底是什么原因呢？
这个答案被宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院医学博士Gregory L. Beatty发现，研究结果2019年1月21日以题为《Metabolicrewiring of macrophages by CpG potentiates clearance of cancer cells andovercomes tumor-expressed CD47−mediated 'don't-eat-me' signal》发表在《自然免疫学》杂志上。在文中Gregory L. Beatty提到一种受体激动剂 —— CpG，在这一过程中起到了关键的作用！！
研究小组通过实验开始评估CpG对小鼠体内肿瘤的抗肿瘤活性。在第10天开始在小鼠腹腔注射CpG，每隔一天重复给药，共5剂。实验发现在两种独立的肿瘤模型中，CpG治疗均能有效抑制肿瘤生长。虽然肿瘤最终复发，但CpG显著延长了小鼠的总生存期。
Gregory L. Beatty说：“事实证明，巨噬细胞在开始工作之前需要做好准备，单纯的抑制解决不了问题！这就解释了为什么针对实体肿瘤可能无法单独使用CD47抑制剂进行治疗。” 研究小组使用CpG来激活巨噬细胞后发现，即使不需要免疫T细胞，CpG也能迅速诱导肿瘤缩小，抑制肿瘤生长，延长小鼠的生存时间。出乎意料的是，他们还发现，即使在CD47水平较高的情况下，活化的巨噬细胞也能够吞噬癌细胞。这一研究结果让人们了解到巨噬细胞在抗癌方面的作用，它的部分生物学特性是由肿瘤微环境中得刺激和抑制信号决定，但这还远远不够！
2. Nature Medicine: 曹雪涛组揭示肿瘤驯化的B细胞促进乳腺癌淋巴结转移的分子机制
转移是肿瘤致死的原因之一。在肿瘤转移的过程中，原发部位肿瘤细胞可以刺激骨髓来源的细胞（称为被肿瘤驯化的细胞），促使并招募其进入远端拟转移部位，形成转移前微环境，为肿瘤细胞转移至该部位提供合适“土壤”。因此识别被肿瘤驯化的细胞，明确其功能是揭露肿瘤发生发展的关键步骤。
2019年1月15日，曹雪涛院士团队在Nature Medicine杂志发表了题为《Tumor-educated B cells selectively promote breast cancer lymph node metastasis by HSPA4-targeting IgG》的最新研究成果，详细揭示了B细胞能够通过分泌靶向肿瘤抗原HSPA4（Heat shock protein 4）的病理性抗体促进乳腺癌淋巴结转移。转移是肿瘤致死的原因之一。该文章阐明了B细胞及抗体介导的体液免疫在淋巴结转移前微环境形成及肿瘤淋巴结转移中的重要功能。首次发现除调节性B细胞介导的负向免疫调控功能外，B细胞能够通过分泌靶向肿瘤抗原的病理性抗体直接促进肿瘤转移，同时寻找到糖基化的肿瘤膜抗原在病理性抗体的产生及促转移中的重要功能，为深入认识体B细胞介导的体液免疫功能及肿瘤转移前微环境的形成提供了新的视角，为肿瘤治疗尤其是肿瘤转移的预测和防治提供了新的靶点。
3. Nature genetics: 临床重大突破！科学家首次在多癌种中证实TMB可预测免疫治疗效果，高TMB总生存率更高，但TMB的取值与癌种有关
近日，癌症免疫治疗又迎来新的突破。由纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）的大牛科学家Luc G. T. Morris、Timothy A. Chan和David B. Solit主导的研究，分析了7033名癌症患者涉及10个癌种的数据，证实肿瘤突变负荷（TMB）高与接受免疫治疗患者更好的总体存活率相关。这也是迄今为止规模最大的TMB预测免疫治疗效果的研究。
重要的是：这是科学家首次在多癌种中证实，TMB高的患者总体生存率也更高。他们同时还发现，用来预测癌症治疗效果的那个TMB值，在不同的癌种中其实是不一样。这也就意味着，可能不存在一个适用于所有癌种的TMB固定值。
他们的这项研究成果以题名为《Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types》发表在著名期刊《Nature genetics》上。在2018年下半年，我国就火速批准了4款PD-1抗体药物，用于治疗3个癌种的4个适应症。可以预见，在随后的时间里，会有越来越多的PD-1抗体和PD-L1抗体，以及CTLA-4抗体获批。鉴于此类药物的免疫毒性，以及给患者带去的高昂经济成本，精准地找到目标患者成为接下来很长一段时间内，免疫治疗领域亟需突破的问题。虽然TMB也没有解决所有的问题，但Timothy A. Chan等的研究，给未来的探索指明了方向。期待在2019年，科学家在预测免疫治疗疗效这个领域有大突破。
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