Mol Cell：靶向RNA结合蛋白有望逆转衰老

图片来自Molecular Cell, doi:10.1016/j.molcel.2018.11.034。

在一项新的研究中，瑞士洛桑理工学院的Johan Auwerx及其团队采取了一种不同的方法，研究了衰老与RNA结合蛋白（RNA-binding protein, RBP）之间的关联，其中RNA结合蛋白结合到mRNA分子上，从而在基因转录后调节它们的命运。相关研究结果于2019年1月11日在线发表在Molecular Cell期刊上，论文标题为“The RNA-Binding Protein PUM2 Impairs Mitochondrial Dynamics and Mitophagy During Aging”。

这些研究人员首先筛选了来自年老动物的细胞以便鉴定出任何在衰老时发生变化的RNA结合蛋白。筛选结果表明作为一种特殊的蛋白，Pumilio2（PUM2）在年老动物中高度表达。PUM2结合到含有特定识别位点的mRNA分子上。一旦结合后，PUM2抑制靶mRNA翻译为蛋白。

通过使用一种系统遗传学方法，这些研究人员随后确定了PUM2结合的一种新的mRNA靶标。这种mRNA编码一种称为线粒体裂殖因子（mitochondrial fission factor, MFF）的蛋白，它是线粒体裂殖的一个关键调节因子。在线粒体裂殖中，线粒体分裂成较小的线粒体。具有高水平的MFF还允许清除破碎的功能失调的线粒体，这一过程称为线粒体自噬（mitophagy）。

这项研究发现这种新鉴定出的PUM2/MFF轴在衰老时遭受异常调节。支持这一点的证据来自于对年老动物的肌肉和大脑组织的研究：他们发现这些组织具有更多的PUM2，因而具有更少的MFF蛋白。这导致下降的线粒体裂殖和线粒体自噬，这就还不能够切割和移除较小的线粒体，结果衰老组织开始堆积更大的更不健康的细胞器。

但是移除小鼠肌肉中的PUM2能够逆转这种情况。论文第一作者Davide D’Amico 说道，“我们使用CRISPR-Cas9技术特异性地靶向年老啮齿动物的腓肠肌（gastrocnemius muscle）中的Pum2编码基因，让它失活。通过降低Pum2水平，我们获得了更多的MFF蛋白，并增加了线粒体裂殖和线粒体自噬。值得注意的是，由此产生的后果是这些年老动物的线粒体功能得到显著改善。”

同样的机制在秀丽隐杆线虫中也是保守的，在这种线虫中，衰老也会诱导蛋白PUF-8表达。Auwerx说，“剔除年老线虫中的PUF-8编码基因足以改善线粒体功能和增加寿命。这项研究展示了一种多组学的跨物种方法如何揭示与衰老相关的新基因。”

RNA结合蛋白也与神经肌肉退行性疾病相关联，而且通常在病理性颗粒中聚集。D’Amico说道，“我们发现PUM2在衰老时往往凝聚成结合并捕获Mff mRNA的颗粒。这些观察结果需要进一步的研究，但是它们清楚地表明RNA结合蛋白可能是衰老和年龄相关功能障碍的一种有希望的靶标。”

参考资料：Davide D'Amico et al. The RNA-binding protein PUM2 impairs mitochondrial dynamics and mitophagy during aging. Molecular Cell,10 January 2019. DOI: 10.1016/j.molcel.2018.11.034.

Cell：细胞治疗领域观察者