【脑血管病】CADASIL患者脑微出血的临床研究

文章来源：中华神经科杂志, 2018,51(9) : 712-716

作者：王婉 任志霞 夏明荣 时英英 陈帅 梅文丽 杨苗苗 马丽敏 庞咪 李晓东 张杰文 

摘要

目的

了解伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL)患者脑微出血的发病情况和脑内各区域的分布，探讨其影像学特征和临床意义。

方法

回顾性分析2014—2017年就诊于郑州大学人民医院、完善头颅MRI和磁敏感加权成像的7例有症状CADASIL患者的影像学和临床资料，总结其影像学特征和临床意义。

结果

7例患者均经Notch3基因检测确诊，其中11号外显子突变者4例，4号外显子突变者3例。7例CADASIL患者均出现脑微出血，共108个(4～36个)病灶。脑微出血灶分布在皮质－皮质下的最多。其中1例患者合并脑出血，位于外囊，该患者既往有高血压病史、伴有多发微出血灶(31个)。

结论

在有症状的CADASIL患者中，脑微出血是常见的影像学表现，多分布于皮质－皮质下。脑出血是CADASIL患者临床表现之一。

伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarct and leukoencephalopathy，CADASIL)是一种非动脉硬化、非淀粉样血管变性的遗传性小血管病。其主要影像学特征是多发性腔隙性梗死、脑白质脱髓鞘、微出血^[1]。脑微出血是脑小血管病变导致少量出血的一种脑实质损害，通常无临床症状。在CADASIL患者中，脑微出血的有无和多少可间接评价疾病进展情况^[2]。目前国内对CADASIL患者脑缺血导致的腔隙性梗死和脑白质脱髓鞘的研究较多，对脑微出血和脑出血的报道较少。我们回顾性分析我院确诊的7例完善头颅MRI和磁敏感加权成像(SWI)的CADASIL患者，总结其影像学特征和临床意义，以提高对CADASIL患者脑微出血的认识。

资料和方法

一、研究对象

回顾性收集2014—2017年就诊于郑州大学人民医院、完善头颅MRI和SWI的CADASIL患者7例，分别来自7个毫无关联的家系，7例均经基因确诊。详细收集患者的性别、确诊年龄、家族史、临床表现、血管危险因素、既往是否使用阿司匹林等抗血小板药治疗，由影像学专科医师对患者MRI图像进行评价，并记录SWI中微出血病灶的部位、数目、形态。

本研究为横断面研究，经过郑州大学人民医院伦理委员会批准，所有患者都已签署知情同意书。

二、研究方法

1．影像学检查：

MRI检查应用3.0 T超导型Trio Tim磁共振成像系统，头颅12通道线圈，扫描序列包括T₁WI、T₂WI、FLAIR、DWI、表观弥散系数(ADC)。SWI检查参数：重复时间28 ms，回波时间20 ms，翻转角15°，层厚1.6 mm，视野23 cm × 23 cm，采集的原始图像经过工作站配套软件进行后处理，通过最小密度投影法重建图像。

2．脑微出血(cerebral microbleeds)诊断标准^[3]：

在磁共振梯度回波T₂加权成像(GRE T₂^*WI)或SWI序列显示出以下变化：(1)圆形或者椭圆形(非线型)，边界清楚，信号缺失灶；(2)直径2～5 mm，最大不超过10 mm；(3)病灶至少一半以上被脑实质包绕；(4)在T₁WI和T₂WI一般不可见；(5)排除伪影，如血管流空影、钙/铁沉积及弥漫性轴索损伤等。

3．直观定量脑微出血的方法：

采用脑微出血解剖评分量表^[4](Microbleed Anatomical Rating Scale)将脑微出血的分布划分为脑叶(额叶、顶叶、颞叶、枕叶、岛叶)，各个脑叶包括皮质和皮质下白质；深部区域包括基底节、丘脑、内囊、外囊、胼胝体、脑室周围白质；幕下包括脑干、小脑。

结果

一、临床资料

本研究7例CADASIL患者均符合诊断标准^[5]，其中男5例，女2例。7例患者均出现临床症状。有既往偏头痛患者2例，脑梗死患者7例，脑出血患者1例(例5)，认知功能下降者5例，情感障碍者4例。2例患者合并高血压，1例患者合并糖尿病(表1)。

二、基因检测结果

7例患者均发现Notch3基因突变，11号外显子突变者4例，包括p.R607C突变者3例、p.R544C突变者1例；4号外显子突变者3例，包括p.R133C突变者2例、p.R153C突变者1例(表1)。根据HGMD数据库(http：//www.hgmd.cf.ac.uk)报道情况，上述突变位点均为已知致病突变。

三、头颅MRI表现

7例患者完善头颅MRI检查，结果所有患者均出现脑白质疏松，主要表现为长T₁长T₂信号，FLAIR呈高信号。多位于侧脑室周围、半卵圆中心、颞极、外囊、脑干等部位，其中4例患者出现颞极病变，2例患者出现外囊病变。7例患者均出现腔隙性梗死，主要位于皮质下白质、基底节区、丘脑等部位(图1)。

图1 CADASIL患者头颅MRI FLAIR序列。A：例1双侧颞极白质病变，右侧脑桥腔隙性梗死；B：例2双侧颞极、左侧脑桥白质病变；C：例3双侧外囊、侧脑室周围白质病变，双侧基底节区腔隙性梗死；D：例4双侧颞极白质病变；E：例7双侧颞极白质病变，右侧脑桥腔隙性梗死

Figure 1 Fluid－attenuated inversion recovery magnetic resonance images from CADASIL patients

四、CADASIL患者脑微出血病灶的发病情况、数目、分布、影像学形态

7例患者均出现脑微出血，共108个病灶(表2)，其中皮质－皮质下区共45个脑微出血灶(其中颞叶18个，枕叶17个，顶叶6个，岛叶3个，额叶1个)，丘脑21个，脑室周围白质13个，基底节区13个，脑干8个，小脑7个。脑干微出血均发生在脑桥，无中脑和延髓受累。6例患者均出现皮质－皮质下白质、深部区域微出血。4例既往无脑血管病危险因素的患者也出现脑微出血。6例未服用抗血小板药的患者也出现脑微出血。SWI显示的病灶在常规头颅平扫序列上未出现，而在SWI上表现为低信号缺失灶，周围无水肿带。

五、脑出血患者的出血部位、微出血的个数

7例CADASIL患者中，1例出现脑出血，位于外囊(图2)，该患者伴多发微出血灶(31个)，既往有高血压病史，未服用抗血小板药。

图2 例5头颅MRI和磁敏感加权成像(SWI)影像学表现。A：SWI示右侧外囊出血、多发微出血灶；B：头颅MRI FLAIR序列示右侧外囊出血、侧脑室旁白质脱髓鞘

Figure 2 Cranial magnetic resonance imaging and susceptibility－weighted imaging from case 5

讨论

颞极和外囊白质高信号是CADASIL患者特征性影像学表现^[6]。本组患者中，4例出现颞极病变，2例出现外囊病变(图1)。Notch3基因突变是确诊该病的'金标准'。我国一项纳入214例CADASIL患者的大规模研究中，p.R607C突变占19.05%，p.R544C突变占15.48%，p.R153C占6.55%，p.R133C占1.79%^[7]。在该组患者中，我们也发现上述4种突变类型，这些突变均已在HGMD数据库报道，有明确的致病意义。

既往国外研究^[2]对40例CADASIL患者行GRE T₂^*WI后发现，31%有症状的CADASIL患者出现脑微出血。Dichgans等^[8]对7例生前影像学表现脑微出血的CADASIL患者行尸检发现，6例患者脑微出血部位可见到含铁血黄素沉积，这是第一次从病理学层面认识CADASIL患者脑微出血。Dichgans等^[8]同时对16例CADASIL患者行GRE T₂^*WI检查，发现69%的患者出现脑微出血。而在本组患者中，7例患者行SWI检查，均出现不同数量的脑微出血，发生率明显高于上述两组患者。考虑可能与SWI和GRE T₂^*WI检出微出血的敏感度不同有关。这也和既往的研究SWI发现脑微出血的敏感度是GRE T₂*WI的4倍相符^[9]。

高血压患者多见深部脑组织微出血^[10]。脑淀粉样血管病患者微出血多分布在脑后部皮质区，如颞叶、枕叶^[11]。本研究中，6例患者微出血均累及皮质和皮质下白质、脑深部区域，与Lee等^[12]的研究结果一致。在皮质－皮质下微出血病灶中，多分布在颞叶，与Nannucci等^[13]的研究结果一致，该分布有无临床意义还需进一步的研究。

从表1和表2可见，有高血压患者的脑微出血个数明显多于无高血压患者，与既往报道相符^[14,15]。Lee等^[12]用多元Logistic回归分析得出基底节、丘脑、脑干、小脑发生微出血与高血压呈正相关。而脑叶微出血与高血压无关。长期的高血糖可能使CADASIL患者的小血管变脆，容易发生出血^[14]。有研究指出，在单因素回归分析中，抗血小板药物治疗与CADASIL患者发生脑微出血相关，而在多因素回归分析中，抗血小板药治疗与脑微出血发生无关^[16]。既往研究表明，脑微出血的发生与服用抗血小板药相关，但修正CADASIL患者的年龄之后，脑微出血与抗血小板药治疗无关^[2]。本组患者中，6/7未服用抗血小板药的患者也出现脑微出血。在CADASIL患者中，嗜锇颗粒沉积在小动脉的平滑肌细胞是其独特的病理改变^[1]。这种改变使小动脉管壁结构和功能受损，可能导致小血管易破裂出血。长期的高血压致纤维组织或坏死组织代替脑小血管管壁的平滑肌。上述两种原因共同作用可能是CADASIL患者发生脑微出血的原因^[14]。抗血小板药物对脑微出血的作用仍不清楚，可能有一定的促发作用。

CADASIL患者合并脑出血较少报道^[17]。本组例5伴有脑出血(图2)，该患者伴有高血压、未服用抗血小板药，与Rinnoci等^[18]报道的一致。高血压可能是CADASIL患者发生脑出血的危险因素^[18]。伴脑出血的CADASIL患者脑微出血的个数明显多于不伴脑出血患者(P＝0.019)^[15]。在CADASIL患者中，脑微出血≥9个与脑出血的发生呈正相关^[16]。本组例5微出血个数显著多于9个，与上述报道相符。Oh等^[19]报道1例伴有高血压的CADASIL患者在应用阿司匹林2周后出现脑叶出血。然而有报道指出未服用抗血小板药、无高血压的CADASIL患者也会发生脑出血^[20]。因此脑出血的出现不能单纯归因于抗血小板药的应用。我国学者指出脑微出血的数目是抗栓治疗脑出血的危险因素^[21]。所以应对CADASIL患者常规筛查SWI，若发现多发脑微出血时，应权衡缺血和出血利弊，慎用抗血小板药。

本研究的不足是纳入的7例CADASIL患者均有症状，目前无法分析无临床症状的CADASIL患者的微出血的分布、数量、相关危险因素等。在后续的研究中，我们将增大样本量并定期随访。CADASIL患者有易患脑梗死和脑出血的双向性，使用抗血小板药之前，应常规筛查SWI以便对脑出血风险进行评估。

参考文献略