前言
肺动脉高压(PAH)是一种危及生命的肺循环疾病,与微血管的减少和再生受损有关。肺泡微血管周细胞覆盖减少是肺动脉高压的病理特征,部分原因是肺泡周围细胞无法对邻近肺泡微血管内皮细胞(PMVECs)发出的信号作出反应。前人已经证明,Wnt/PCP通路的激活是招募周细胞所必需的,但是PMVECs是否产生和释放特定的Wnt配体,激活周细胞中Wnt/PC,这仍是未知的。
近日,斯坦福大学在著名循环顶级杂志《Circulation》上发布名为“Loss of Endothelial Derived WNT5A is Associated with Reduced Pericyte Recruitment and Small Vessel Loss in Pulmonary Arterial Hypertension”的研究,揭示了PMVECs与周细胞之间的关系,以及PMVECs中WNT5A的缺失与肺动脉高压之间的联系。
研究思路
Figure 1:PAH患者的PMVECs不能招募健康人的周细胞。
Figure 2:PAH患者的PMVECs与健康人的周细胞共孵育Wnt5a并不增加。
Figure 3:在健康供体PMVECs中,Wnt5a的下调可以减少周细胞的招募,但可以通过重组Wnt5a部分恢复。
Figure 4:由PMVECs通过外泌体释放Wnt5a出细胞。
Figure 5:Wnt5aECKO小鼠缺氧恢复期右心室收缩压(RVSP)持续升高,RV衰竭。
Figure 6:Wnt5aECKO小鼠在恢复过程中有持续的微血管丢失和肌化。
Figure 7:在血管损伤时,PMVECs产生Wnt5a在外泌体中富集,可招募周细胞去往临近血管,从而维持微循环中功能血管的数目。而在PAH患者中,缺乏Wnt5a的生产,显著损害内皮-周细胞相互作用,从而导致小血管的缺失,从而导致肺动脉高压。
本文亮点
1.PAH患者PMVECs以及内皮Wnt5a表达量降低。
2.健康的PMVECs以外泌体的形式生产和包装Wnt5a,富含Wnt5a的外泌体调节周细胞的招募、运动和极性。
3.内皮中缺乏Wnt5a的慢性缺氧小鼠表现为持续性肺动脉高压,右心衰,复氧后周细胞覆盖率仍降低。
总结
作者们揭示了Wnt5a在建立PMVEC和远端血管周细胞之间作用中的关键性,证实其丢失可能有助于PAH血管的重塑。证实了为PMVEC通过外泌体释放Wnt5a在外泌体中产生调节作用,探讨了在内皮细胞-周细胞通讯中恢复Wnt/PCP通路,未来可能是一种有前途的治疗PAH的方法。
参考文献:Yuan K, Shamskhou EA, Orcholski ME, Nathan A, Reddy S, Honda H, Mani V, Zeng Y, Ozen MO, Wang L et al: Loss of Endothelial Derived WNT5A is Associated with Reduced Pericyte Recruitment and Small Vessel Loss in Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 2018.
全文链接:
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