▎药明康德/报道

近日，致力于开发信使RNA（mRNA）疗法的生物医药公司Moderna在《Science Translational Medicine》发文，公布了一项癌症免疫疗法的临床前研究结果。在研的mRNA-2752编码三种免疫调节剂，可以激活免疫系统，识别和清除对检查点抑制剂无反应的肿瘤。

临床前动物实验显示，肿瘤内注射该三联mRNA可诱导广泛的免疫应答，促进注射部位和远端肿瘤的消除；与免疫检查点抑制剂联用时，在免疫抑制性和免疫缺陷肿瘤模型中显著提高对检查点抑制剂的响应率。

癌症免疫疗法和免疫检查点抑制剂给肿瘤治疗带来了革新。然而，尽管检查点抑制剂有助于解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，对于很多癌症患者来说，仅靠检查点抑制剂还不够。鉴于不同的免疫特性，肿瘤被分为所谓的“热”肿瘤和“冷”肿瘤。如何把缺乏免疫反应的“冷”肿瘤变为“热”肿瘤，是免疫疗法里面的一大课题。

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借助雄厚的资本，Moderna致力于推进创新mRNA疗法的研发，让储存编码指令的mRNA药物指导患者用自己的细胞产生有疾病预防、治疗作用的蛋白质。在研的mRNA-2752编码三种免疫调节剂，分别是两种分泌型细胞因子白细胞介素-23（IL23）和白细胞介素-36（IL36），以及一种T细胞受体膜结合的共刺激分子OX40L。局部递送这种mRNA混合物可以在肿瘤周围产生高浓度的免疫调节剂，改变“冷”肿瘤的微环境。

▲信使RNA在蛋白质合成中起的作用（图片来源：Moderna官网）

本次研究采用免疫抑制性肿瘤模型小鼠，这类小鼠模型对检查点抑制剂免疫疗法无应答。在肿瘤内单次施加三联mRNA后，动物体内不再检测得到肿瘤。多次注射后，绝大部分动物的完全缓解率显著提升。单剂量mRNA与抗PD-L1、抗PD-1或抗CTLA-4检查点抑制剂联用，比单独使用mRNA或单独使用抗体疗法的效果更好，完全应答率显著提高。同时，远端肿瘤完全缓解率的提高也说明，这种局部治疗可导致全身免疫。

临床前研究的结果显示出mRNA-2752的治疗潜力。目前，该三联mRNA作为单一疗法以及与检查点抑制剂联用的组合疗法已进入临床1期研究，用于对检查点抑制剂不敏感的晚期实体瘤和淋巴瘤患者，评估抗肿瘤活性、肿瘤内蛋白活性、药代动力学和免疫应答率等终点。

Moderna肿瘤研究部负责人Joshua Frederick博士表示：“我们很高兴地看到，这种mRNA混合物的编码产物可以促进先天免疫细胞、类先天淋巴细胞和效应T细胞的功能，最终让癌症模型小鼠获得保护性免疫力和肿瘤完全消退。”

参考资料

[1] Susannah L. Hewitt et al., (2019) Durable anticancer immunity from intratumoral administration of IL-23, IL-36γ, and OX40L mRNAs. Science Translational Medicine. DOI: 10.1126/scitranslmed.aat9143

[2] Newly Published Pre-Clinical Data Show Intratumoral Injections of Messenger RNA Encoding Three Immune Modulators Stimulate Durable Anti-Cancer Responses in Treated and Distal Tumors. Retrieved Jan. 30, 2019 from https://www.businesswire.com/news/home/20190130005631/en/Newly-Published-Pre-Clinical-Data-Show-Intratumoral-Injections

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