EGFR与肿瘤
表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白，属于ErbB受体家族。该家族包括ErbB-1（EGFR）、ErbB-2（HER2/neu）、ErbB-3（HER3）和ErbB-4 （HER4）。EGFR与配体结合后被激活，进而激发细胞内信号通路，如PI3K/Akt和MAPK，这些信号通路能够调节细胞的增殖、分化、迁移和凋亡。因此，在多种恶性肿瘤中均检测到EGFR信号通路的过度激活，如非小细胞肺癌，乳腺癌，头颈癌，结肠癌和卵巢癌等。目前以EGFR为靶点治疗肿瘤的药物主要为小分子酪氨酸激酶抑制剂和EGFR单克隆抗体，我国现阶段EGFR靶向药物研发主要集中在小分子酪氨酸激酶抑制剂。
EGFR-TKIs
为了治疗EGFR信号通路异常的恶性肿瘤，临床上现已广泛应用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs) ，EGFR-TKIs与EGFR的酪氨酸激酶结构域结合，抑制EGFR信号通路的激活，从而抑制肿瘤的发展。例如：临床上小分子EGFR-TKIs吉非替尼（Gefitinib）治疗EGFR突变的非小细胞肺癌效果显著。
吉非替尼是第一代EGFR抑制剂，随后第二代EGFR抑制剂阿法替尼(Afatinib)、达克替尼（Dacomitinib）相继问世，然而肿瘤细胞逐渐获得耐药性，出现抗药性的患者愈来愈多。针对第一代、第二代EGFR-TKIs的耐药性，第三代（奥希替尼，Osimertinib）、第四代EGFR抑制剂相关的研究开始不断开展，在临床上具有较好的活性，但是EGFR-TKIs耐药性的问题仍然没有完全解决。
EGFR-TKIs耐药机制
EGFR-TKIs治疗肿瘤的过程中主要涉及两个耐药机制：EGFR继发性突变和旁路信号激活。最常见的耐药机制是EGFR 20外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代(T790M)，从而改变了三磷酸腺苷的亲和性，导致EGFR-TKIs不能有效阻断信号通路而产生耐药。旁路信号通路中，其他受体酪氨酸激酶（RTKs）也与EGFR-TKIs的耐药性相关，如：1.MET扩增；2. HGF过度表达；3.ErbB2 扩增；4. ErbB3活化；5. 通过IGF结合或IGFBP还原激活IGF1R；6.AXL活化；7.FGFR1活化（如图1）。
图1. 继发性RTKs诱导的EGFR TKIs耐药通路图
另外，替代下游通路也能够诱导EGFR-TKIs耐药，如：1.PTEN失活；2.PIK3CA突变诱导PI3K信号通路异常活化；3. BRAF突变诱导MAPK信号通路异常活化（如图2）。
图2. 下游通路异常诱导的EGFR TKIs耐药通路图
EGFR单克隆抗体
全球范围内批准上市的EGFR单抗共有四个，即西妥昔单抗、帕尼单抗、耐昔妥珠单抗和尼妥珠单抗。西妥昔单抗用于治疗转移型结肠直肠癌和头颈癌；帕尼单抗用于治疗EGFR表达阳性且在含氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康的化疗方案后病情仍然进展或转移的结直肠癌；耐昔妥珠单抗用于转移性鳞状非小细胞肺癌患者的一线治疗；尼妥珠单抗是我国第一个自主研发的用于治疗恶性肿瘤的单抗药物，临床上主要用于与放疗联合治疗EGFR表达阳性的III/IV期鼻咽癌。
小结
肺癌是我国发病率最高的癌症，且我国肺癌患者EGFR突变率较高，因此，小分子EGFR抑制剂是我国现阶段靶向药物的研发热点，旨在克服和预防EGFR-TKIs耐药性的临床试验持续进行。圣和药业一直致力于抗肿瘤创新药物的研发，针对EGFR等热门靶点目前已有药物进入临床试验阶段，相信随着临床阶段的不断推进，必会让更多的患者享受健康的快乐。
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