导读
在过去的15年中，大量研究将肥胖、2型糖尿病(T2DM)和心血管疾病与肠道微生物群组成和功能的特定变化联系起来。但是大多数研究都集中在脂肪酸上（如短链脂肪酸），还是一些涉及糖、膳食纤维、益生元等。在过去的5年里，有文献表明，微生物对一些食物成分如肉碱、胆碱或卵磷脂的转化，会产生三甲胺N -氧化物(TMAO)，促进了啮齿动物模型的动脉粥样硬化的发生，并与增加人类心血管疾病风险密切相关（如图1）。
基于这些数据，微生物产生的代谢物被认为是关键的代谢调控者，可以影响全身不同的器官，并最终产生一系列有益或有害的功能。除了TMAO可能是潜在的关键分子，其他微生物代谢物，例如芳香族氨基酸，可能也与肝脏中的消炎过程有关（如图1）；然而，只有少数研究清楚地剖析了特定的微生物源氨基酸代谢物导致疾病发生的分子机制。
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文献ID
题目：Microbiota and metabolites in metabolic diseases
译名：代谢疾病中的菌群和代谢产物
期刊：Nature Reviews Endocrinology
发表时间：2019 IF：20.265
关键词：肥胖，2型糖尿病，肠道菌群，微生物代谢物
图1 连接微生物源分子和代谢的新机制
注：Dietary fibres：膳食纤维；Prebiotics：益生元；Atherosclerosis：动脉粥样硬化；Artery：动脉；Imidazole propionate：丙酸咪唑；Insulin：胰岛素；Histidine：组氨酸；Indole：吲哚；TMA：三甲胺（Trimethylamine）；TMAO：氧化三甲胺（Trimethylamine oxide）；Fat mass ：脂肪团；Insulin sensitivity：胰岛素敏感性；SCFAs：短链脂肪酸（short-chain fatty acids）；Liver：肝脏。
要点提炼
粪便盐度通过降低Bifidobacterium和Akkermansia的丰度来塑造微生物群落。
丙酸咪唑在2型糖尿病（T2DM）患者体内增加，这种物质能直接导致胰岛素抵抗的发生发展。
Bifidobacterium和Akkermansia muciniphila与低度炎症、胰岛素抵抗和T2DM呈负相关。
2018年，Ara Koh和其同事的研究中描述了微生物产生的代谢物如何导致疾病的发生。他们发现由组氨酸产生的丙酸咪唑（imidazole propionate），是一种重要的微生物代谢物，会促进胰岛素抵抗的发展并最终导致T2DM。利用非靶向代谢组学分析，将肥胖T2DM患者的门静脉血浆与BMI相匹配的非T2DM患者的血浆进行比较，发现T2DM患者血浆中的4种氨基酸代谢物水平高于对照组。然后，研究小组用微生物群交叉验证了这种联系，证明丙酸咪唑是唯一一种代谢产物，在常规小鼠、无菌小鼠或抗生素处理小鼠中，其代谢水平均有所提高。在第二组含649人的队列中，Koh和他的同事证明了治疗初期的T2DM患者丙酸咪唑的水平高于葡萄糖耐量正常的受试者。
本研究中作者结合体外模型和动物模型，剖析丙酸咪唑参与葡萄糖失调的分子机制：这种成分会损害细胞对胰岛素做出正确应答的能力，从而引发胰岛素抵抗，最终导致T2DM。因此确定丙酸咪唑是细胞内胰岛素受体信号级联反应的抑制剂。同时咪唑被证明作为p38γ-p62-mTORC1通路的激活剂，它可以抑制胰岛素受体底物蛋白和mTORC1复合物的形成（如图1）。
这篇文章展示了如何从一个简单的细菌代谢物和2型糖尿病之间的相关性出发，发现一个新颖的机制，解释了某个特定的分子如何对一个重要的代谢途径产生破坏并导致代谢紊乱（如图1）。 | |||
除了比较经典的代谢物研究外，高盐摄入量也与心脏代谢风险和代谢紊乱有关。到目前为止，关于这一主题的大多数研究都涉及了这种特殊矿物质的作用及其对心脏病和肥胖症的影响。
众所周知，几千年来盐一直被用来防止微生物的繁殖（比如腌制保存食物）。2018年的一篇文章中，El Hadji Seck及其同事研究了盐摄入量、肠道微生物群组成和肥胖之间的关系。
在一组来自不同地域的1300多个体中，他们发现了盐和微生物群之间潜在的意想不到的联系。首先，他们发现不同国家的人群中，肥胖人群的粪便盐度有所增加，高盐度甚至可作为肥胖的预测因素，且与年龄、性别和国家无关。
此外，他们还发现粪便盐度与体重之间存在剂量依赖关系，这表明肠道盐度水平与肥胖之间存在联系。作者同时使用16S测序方法和培养组学方法来研究嗜盐细菌。研究包含对572个样本的分析和对85000多个微生物菌落的培养，促进了对新细菌和古细菌物种的发现。除此之外，对164份样品的16S测序分析显示盐度与微生物多样性呈反比关系。因此，这两种方法（高通量测序和培养组学）都有助于证明肠道微生物群的组成不仅与肥胖有关，还与盐度有关。
作者还发现，除了嗜盐菌的富集外，粪便的盐度也是Bifidobacterium和Akkermansia muciniphila减少的一个关键因素。这两种细菌都与代谢紊乱、低度炎症、胰岛素抵抗和T2DM呈负相关。此外，它们还是SCFAs的生产者。这些微生物代谢产物参与调节多种靶点，如葡萄糖、脂质和能量代谢，也参与免疫和癌症。
而双歧杆菌（bifidobacteria）和A. muciniphila 是益生菌，即对宿主的健康有益的微生物。这项研究强调，过量的盐摄入可以通过降低益生菌的水平，在肠道微生物群的平衡中发挥重要作用。作者还发现了一种新的机制，通过这种机制，盐分可能会导致与肥胖相关的代谢疾病的发生。
而2018年另一项关于Bifidobacterium和A.muciniphila的研究发现有一种双歧杆菌菌株对肥胖症有改善作用。
在一项随机双盲-安慰剂对照的实验中，Anna Pedret和他的同事们发现，服用活的或高温灭活的Bifidobacterium animalis亚种lactis CECT 8145 三个月之后，肥胖人群的脂肪生物标志物水平有所改善（包括体重指数BMI和内脏脂肪含量的下降），在女性中尤为明显。另外作者还强调了活菌的摄入与A.muciniphila数量的增加有关。
然而，基于这些结果，很难确定A. muciniphila数量的增加与观察到的表型有关，因为作者只观察到高温灭活的B. animalis对内脏脂肪含量的有益作用，而在这些实验中，A. muciniphila数量并没有增加。此外，该研究未对微生物代谢产物进行研究。因此，补充活菌或高温灭活菌对宿主代谢的影响是否存在差异还有待确定。
越来越多的研究者开始探究菌群、代谢物和宿主代谢之间的联系，而2018年这几篇文章也在原有研究基础上发现了一些有趣的新机制，这些机制也将特定的微生物或微生物代谢产物同一些代谢紊乱的发生联系起来。
在针对人体的研究中，新的机制也逐渐印证之前的临床发现。
而且，除了一些比较经典的代谢物如短链脂肪酸等，也逐渐发现氨基酸或者盐分等物质对微生物及微生物代谢产物的作用或影响，从而也为疾病预防措施甚至治疗方案的改善提供了更为广泛的理论基础。
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