Nature丨中性粒细胞如何增强肿瘤转移潜能？

撰文丨满天星

责编丨迦溆

近来，肿瘤细胞与免疫细胞之间的关联性研究已被认为是发展新肿瘤治疗方法的一个重要突破口【1】。然而，之前人们的关注点大都在原发肿瘤及其微环境上，而对于免疫细胞在肿瘤侵染过程中扮演的角色却不甚清楚【2,3】。

1869年，一名澳大利亚医生Thomas Ashworth首先提出了循环肿瘤细胞（Circulating tumor cells, CTCs）的概念【4】。一般认为，CTCs是指存在于外周血当中的肿瘤细胞，是多种实体瘤转移的前体细胞。之前有研究发现，CTCs也会与白细胞（White blood cells, WBCs）相结合，形成CTC-WBC细胞簇。那么，这些CTC-WBC细胞簇在肿瘤转移过程中是否发挥着什么作用？在血液传播过程中CTCs与WBCs又是如何结合的呢？

2019年2月7日，来自瑞士巴塞尔大学的Nicola Aceto等人在Nature上发表了题为Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression的文章，通过分离CTC-WBC细胞簇，对其中的CTCs和WBCs分别进行研究，发现中性粒细胞与CTCs在血液传播中的相互作用促进了细胞周期的进展，从而增强了CTCs的肿瘤转移潜能。

 

首先，研究人员利用微流管细胞分离技术，分别对已发生肿瘤转移的70例乳腺癌病人以及小鼠模型的血液样本进行细胞分析，均发现有CTC-WBC细胞簇存在，且该细胞簇中的WBCs大多是中性粒细胞。另外他们发现，比起单个细胞或CTC-CTC细胞簇存在的CTCs，以CTC-中性粒细胞簇形式存在的CTCs具有更强的转移形成亚细胞群的能力。

图片引自Nature News & Views

接着，为了探究CTC-中性粒细胞簇中的CTCs与其他形式的CTCs有何差异，研究人员利用RNA-seq技术将其进行比对，发现有部分基因的表达量存在差异，而这些差异则导致了该细胞簇中的CTCs细胞周期及DNA复制正向调控因子的大量累积。另外，通过对其全基因组进行测序，发现虽然CTC-中性粒细胞簇中的CTCs其基因突变总量与其他CTCs差异不大，但是却存在着明显的C>T突变累积，而这种突变恰恰促进了中性粒细胞招募相关基因如TLE1等的高复发突变。

既然CTC-中性粒细胞簇是导致肿瘤强转移能力的元凶，为了寻找其弱点，减少这种组合的出现，研究人员发现通过调节中性粒细胞的产生量能够有效调节该细胞簇的丰度。另一方面，他们还发现VCAM1是CTCs与中性粒细胞相互结合的关键，能够在不影响中性粒细胞产生的情况下通过调控二者的结合来干预该细胞簇的形成。

值得一提的是，Nature同期还配发了News & Views的文章，高度评价了该工作，认为该工作为理解中性粒细胞促进肿瘤转移的发生提供了非常好的视角。并提到，随着我们对影响肿瘤转移细胞间相互作用的更多了解，我们离找到治疗癌症的好方法就更进一步了。

总的来说，该研究深入探讨了在血液传播的过程当中，肿瘤细胞与免疫细胞相互作用的具体过程，拓展了对于免疫细胞如何影响肿瘤细胞转移的新认识。不过，对于中性粒细胞直接结合CTCs从而来促进细胞周期进展并加速转移灶的形成，其中的具体机制还有待研究，相信该机制的研究能够为将来减少乳腺癌等癌症的转移提供有效的治疗靶点。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-0915-y

参考文献：

1. Khalil, D. N., Smith, E. L., Brentjens, R. J. & Wolchok, J. D. The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 13, 273–290 (2016).

2. Mohme, M., Riethdorf, S. & Pantel, K. Circulating and disseminated tumour cells– mechanisms of immune surveillance and escape. Nat. Rev. Clin. Oncol. 14, 155–167 (2017).

3. Lambert, A. W., Pattabiraman, D. R. & Weinberg, R. A. Emerging biological principles of metastasis. Cell 168, 670–691 (2017).

4. Ashworth, T. R. A case of cancer in which cells similar to those in the tumours were seen in the blood after death. Australian Medical Journal. 14: 146–7 (1869).