中药整合药理学平台（TCMIP，http://www.tcmip.cn/）是整合中药基本信息、中药成分及疾病/症状靶标等数据库信息，通过人工智能，可一键式分析经典名方“多成分-多靶点-多疾病”的关系，构建“药物成分-成分靶标-疾病基因”互作网络，预测中药复方的活性成分、潜在药效、临床适应症和作用机制等，为经典名方的开发提供新思路。
经典名方百合地黄汤《金匮要略》（汉·张仲景），仅取百合、生地汁两味药组成，具有养阴清热、补益心肺之功效，是治疗多种病因所致抑郁的有效方剂。但目前缺乏对其活性成分及其作用机制的研究，因此阐明其抗抑郁作用的分子机制，将有助于进一步开发利用百合地黄汤及新药的开发。借助TCMIP，筛选其主要活性成分和作用靶点，对于具有十分重要的意义。
1.基于文本挖掘的百合地黄汤治疗抑郁症的研究现状分析
以中国知网为数据来源，采用高级检索，设置检索条件为：主题=百合地黄汤或者题名=百合地黄汤进行精确匹配检索。共检索到相关文献359篇，用中国知网自带可视化软件进行可视化分析，研究前20的主题分布见图1。结果显示，与疾病相关的主题出现频次依次为：百合病出现69篇（占19.2%），抑郁症26篇（占7.2%），忧郁症25篇（占7.0%），情感性精神病24篇（占6.7%），睡眠障碍23篇（占6.4%），绝经期综合症23篇（占6.4%），更年期综合症21篇（占5.8%），内科杂症13篇（占3.6%）。
对文献资料进一步研究发现，目前相关报道多为基础理论研究或临床研究，仅有12篇涉及到百合地黄汤治疗抑郁症、失眠、焦虑等精神类疾病的作用机制，占现有文献的3.4%。百合地黄汤的作用机制主要涉及神经系统及内分泌系统等，其抗抑郁的作用通路主要是下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)。
2.基于TCMIP的百合地黄汤-化学成分-靶标-通路-抑郁症的网络药理学挖掘
平台采用 Tanimoto 系数定义的相似度计量方法，通过与 FDA 上市药物进行的化学结构相似性比对；整合包括 HAPPI，Reactome，OPHID，In Act，HPRD，MINT，DIP，PDZBase等8个现有蛋白质相互作用数据库中PPI信息进行蛋白质-蛋白质相互作用信息(PPI)；选取同时满足“degree”、“节点紧密度（closeness）”和“节点介度（betweenness）”卡值的节点作为潜在靶标-疾病靶标相互作用网络的关键节点；通过基因功能和通路的富集分析，进一步挖掘关键网络靶标；构建可视化的“中药方剂-中药材-化学成分-核心靶标-关键通路-疾病关键病理环节”多层次网络关联图，明确其作用机制。
3.结果
通过TCMIP相关数据库，共收集百合化学成分12个，主要为皂苷类；地黄化学成分38个，主要为环烯醚萜类和氨基酸。预测出百合的作用潜在靶标197个，地黄的作用潜在靶标690个，二者的共有靶标78个，暗示百合和地黄在共性靶标之间存在潜在的叠加作用。通过对百合地黄汤潜在靶标进行基因功能和通路富集分析，涉及的基因功能和通路主要为：氨基酸类神经递质（如谷氨酸，甘氨酸等）、神经系统、能量代谢（如氨基酸代谢，核苷酸代谢，嘌呤代谢）、线粒体等。根据设定条件筛选出关键靶标网络有171个节点，其中百合地黄汤治疗抑郁症的直接靶标15个，潜在的作用靶标77个。并对degree（连接度）值排名前100的靶标进行了核心靶标网络图的绘制，如图2。
百合地黄汤治疗抑郁症的GO基因功能及KEGG通路富集分析，药物靶标与疾病靶标基因功能结果见表3，KEGG通路富集分析见表4。结果显示，其GO基因功能涉及细胞质基质、ATP结合、蛋白激酶活性、化学性突触传递、细胞外谷氨酸门控离子通道活性、离子型谷氨酸受体信号通路、蛋白结合等多个条目；其主要作用通路有嘌呤代谢、核苷酸代谢、神经系统、雌激素信号通路、神经营养因子的信号转导通路、炎症介质调节色氨酸通道、氨酸代谢、内分泌系统、趋化因子信号转导通路等。
百合地黄汤的核心靶标共计55个，见图3，其抗抑郁作用主要与10个化学成分相关联，其中百合成分4个，分别为6-O-β-D-吡喃葡萄糖基-3β，26-二羟基-Δ5-胆甾烯-16，22-二氧代-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷、岷江百合苷D、百合皂苷、百合苷C；地黄成分6个，分别为谷氨酸、蔗糖、苍耳苷、腺苷、L-精氨酸、甘露三糖。有关研究发现百合皂苷可改善抑郁模型大鼠体质量减轻、耗食量减少、快感缺失、行为迟缓等症状，其作用机制可能是通过增加抑郁模型大鼠大脑皮层的单胺类神经递质水平及抑制下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的亢进进而发挥抗抑郁作用。地黄醇提物及其药渣水提物(主要为氨基酸及糖类等极性较大的成分)均有抗抑郁作用，其作用机制可能涉及单胺能神经系统。
文献研究表明，百合性甘寒，归心、肺经，具有养阴润肺止咳、清心安神之功效，可通过调节机体免疫系统、内分泌系统、神经系统和糖代谢，产生具有“滋阴”功效的物质，并通过抑制炎症反应，清除体内氧化产物，提高机体对氧化产物的耐受度来发挥养阴润肺止咳，清心安神的功效。其抗抑郁的活性部位为总皂苷，其作用机制可能是通过提高大脑皮层单胺类神经递质的含量来抑制亢进的下丘脑-垂体-肾上腺轴，也可能与增加脑内5-HT含量有关。生地黄性味甘、寒，入心、肝、肾经，为清热凉血之品，有清热生津，滋阴养血之功，在免疫系统、血液系统、中枢神经系统等疾病及抗衰老作用等方面具有较好的活性，还可通过改善脑缺血、保护受损神经元和促进神经再生等发挥抗抑郁作用。推测百合地黄汤“养阴清热，补益心肺”的功效可能与调节机体能量代谢、神经系统有关。
此外，氨基酸类神经递质，例如甘氨酸和天冬氨酸等参与突触传递调控，并且在众多神经精神性疾病，包括阿尔茨海默病、自闭症、抑郁症等疾病中发生显著改变，进一步表明百合地黄汤临床较多应用于神经系统疾病，尤其是精神情感心理障碍性疾病的科学性。
4.结论
研究表明，百合地黄汤的主要活性成分可针对多个靶点、多条通路发挥抗抑郁的作用，其作用可能与嘌呤代谢、基酸代谢障碍、神经营养因子、雌激素代谢通路等有关，这些靶点及通路均与文献报道的抑郁症发病机制相吻合，这也证明 TCMIP 在预测中药及复方作用机制方面具有较高的准确性。研究还显示百合地黄汤在帕金森病、抗肿瘤、儿童急性白血病的治疗中存在一定的应用价值。研究是基于中药整合药理学平台所做的预测，百合地黄汤治疗抑郁症的药效标志物及作用机制还需要通过进一步的实验研究加以验证。
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