本期人物 【Cindy Perettie】
Cindy Perettie
CEO - Foundation Medicine
2019年2月加入Foundation Medicine，担任首席执行官。
致力于改善癌症患者医疗，并在全球生物制药领域积累20多年的科研和商业工作经验。
自从我从事癌症研究以来，血液(血液、淋巴或骨髓)癌症和实体肿瘤之间似乎一直存在着明显差别。人们普遍认为，这两个领域有不同的方法、不同的挑战和不同的前进道路。
随着美国血液学会(ASH)年会这个重要日期的临近，我想深入探讨这两个看似不同的肿瘤学分支所面临的一些共同挑战和相同之处，并讨论推动这两个领域持续发展的一些共同方法。
从历史上看，我们对实体肿瘤和液体癌症有着不同的整体治疗方法。在实体肿瘤中，肿瘤与部位有关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌，患者数量庞大，并且治疗大多都以化疗方法为主。
液体癌症则不同，患者数量少，肿瘤类型也不常见。由于没有固定的发病部位，需要采用基于细胞来源的针对性治疗方法。也许这就是为什么从慢性骨髓白血病患者才真正开始个性化治疗的原因之一，第一种治疗方法就是针对具有特定遗传异常的细胞。
迈向个性化的共同道路
通过我们对癌症背后遗传和驱动分子的理解，实体和液体癌症研究进展确实加快了。这就是这两段旅程汇聚在一条通往个性化的共同道路上的地方。
随着我们对肿瘤生物学的理解不断发展，我们已经知道癌症主要是一种基因组疾病。我们所熟悉的癌症正在分割成越来越小的亚型，这些亚型根据驱动其发生相关的分子来分类，而不是癌变的身体部位。
从本质上说，我们诊断癌症是根据导致故障发生的机制，而不是故障发生的地方，这在科学上更有意义，最终应简化识别正确的个性化治疗方案。
我们现在知道有数百种癌症亚型和基因涉及恶性肿瘤的发展，为探索潜在的靶点，已经检测了10万以上的突变。因此，每天都发现有新的细胞通路参与到癌症的发生发展过程中。
将我们的注意力转移到基于驱动分子的诊断上，实际上是在改变整个癌症领域。这些被分割开的患者群体再次开始聚集在一起，但这次是根据驱动分子而不是癌变的部位。这并不意味着抛弃个性化，反而恰恰相反——在特定的癌症中通常有多种驱动因素的影响，没有哪两种癌症是完全相同的。但是，这种新的癌症分类方法有其重要的优势，例如增加临床试验的患者群体规模，或者减少孤儿药的多重临床试验。这在血液学中尤其重要，因为患者数量少所带来的挑战阻碍了罕见癌症的创新，而这些癌症本就没有什么有效的治疗方案。
重新设计我们的试验设计方式
我们正在肿瘤学领域进行的临床试验比以往任何时候都要多，而如今的研究又对信息有巨大的需求。这就意味着我们必须考虑采用不同的方法来进行试验设计，打破传统的准入条件。
在当今瞬息万变的形势下，我们仍在研究多种孤儿适应症的许多新疗法，尤其在血液疾病方面，在其开发过程中投入了相当多的时间和金钱。具有足够广泛的适应症的老式疗法，已成为多种癌症的标准治疗方式，仅仅因为到目前为止仍没有其他的选择。
但我们现在的临床试验比以往任何时候都更需要证明其自身的临床价值，而不仅仅是传统的功效和安全性。我们必须确定能够识别出正确的患者亚群，以最大限度地提高治疗反应和效果，同时最大限度地减少副作用。简而言之，我们正在证明可以改善患者的生活质量，同时减轻癌症对医疗系统的负担。因此，，我们的临床试验需要从一开始就尽可能高效和流畅。
对多个具有相同驱动分子的血液病适应症进行“篮子”试验，这样可以帮助消除孤儿癌症创新道路上的一些障碍。试验设计仍然允许对每一种癌症亚型进行单独分析，但将原本具有较小患者群体的多项研究合并成一个更大、更有效的研究。当然，实体肿瘤和液体癌症之间也有许多共同的驱动因素，这也是为什么打破它们之间的分立有助于加速这两种癌症研究进展的另一个原因。
超越传统的临床试验终点
如果我们要给诊所和患者提供新药，我们收集数据和证据的方式，就必须跟上研究和治疗的变化。因此试验中那些传统的终点，如总生存率和无进展生存率，由于收集充足数据所花费的时间漫长，变得越来越不可行。对于进展缓慢的血液肿瘤尤其如此，导致监管和获取成熟数据时发生延迟。
因此，我们需要超越传统的试验终点，寻找更合适的替代指标，使我们能够更快速地评估临床效益。这方面的一个很好的例子是测量某些白血病患者的微小残留病灶。通过测量治疗后残留的癌细胞，我们可以评估治疗效果，评估患者在以后实现持续缓解或复发的可能性，并预测生存率。
这是一种跨越整个癌症领域的检测方法。通过液体活检来测量最小残留病灶，以确定在切除实体肿瘤后，肿瘤细胞散播导致肿瘤转移的可能性。
另一个例子是在霍奇金淋巴瘤中使用PET-CT成像来测量对所选化疗方案的效果。这更快、更准确地反映了单个患者的治疗反应，用于基于可靠数据及时修改治疗方案，这在癌症治疗中非常重要。因为在缓解所需的功效与治疗毒性的短期和长期后果，要在这两者之间达到平衡是一件非常微妙的事情。
将临床试验终点转化为平常实践的过程并非总能一帆风顺。弥漫性大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤。在近20年前，早期基因图谱分析就根据细胞起源(COO)将其分为两种分子亚型 —— 生发中心样B细胞(GCB)和活化样B细胞(ABC)。GCB亚型的患者在免疫化疗中确实有更好的效果，但在基于分子亚型的很多新型药物试验中，我们仍然只能得到好坏参半的结果。
药物开发的新时代
作为一个产业，我们已经在向基于生物标志物药物开发的新时代过渡。这就需要一种全新的研发方法，对罗氏来说，这就意味着将生物标志物鉴定置于研发战略的核心位置。这意味着改变传统的非选择性临床试验，通过我们设计的试验以及药物对癌症患者的影响，为我们提供展示个性化医疗真正力量的工具。
然而，如果我们要开发出充分发挥其潜力的新药，仍然需要一种在癌症领域中稳健且更被广泛认可的生物标志物鉴定和验证方法。同样重要的是，确保我们能够将新的预测和预后生物标志物妥善地与临床治疗相整合。这意味着当涉及临床决策和检测的实践层面时，要力求一致性、简洁性和持续创新。
目前引入了许多不同的方法。在实体肿瘤中，重点是对一个panel中的多个基因进行批量检测。而在血液肿瘤中，情况却往往相反。当然，“一刀切”的方法正是个性化医疗所厌恶的，但我们也确实需要考虑许多新的诊断方法对医生和患者以及整个医疗系统所带来的负担。
一种破坏性方法？
你可能会认为，在我们努力实现个性化医疗的同时，肿瘤类型分立将是一件积极的事情。但在这件事下，情况正好相反。打破血液病癌症和实体肿瘤之间的分立，可能是实现我们终极目标的关键。因此，我希望在美国血液学会年会到2019年度中看到一些破坏性方法出现，为整个肿瘤学领域留下一条更清晰的发展道路。
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