基于PCSK9抑制剂独特的分子机制和作用途径，伴随PCSK9抑制剂相关临床试验取得里程碑式进展，以后继续创造新的临床应用奇迹，PCSK9抑制剂的临床应用和心血管获益在本次欧洲心脏病学会年会2018（ESC 2018）上得以备受瞩目。多项循证研究支持PCSK9抑制剂能够有效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，从而显著降低心血管事件发生率，为远期心血管保护提供了新策略。首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授为读者解读ESC 2018关于PCSK9抑制剂治疗获益和适用人群的最新研究证据和观点。
强效降低LDL-C是心血管风险管理的基石
WHO2018报告指出，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）仍是目前全球第一致死病因，ESC 2018也特别强调了ASCVD沉重的经济学负担和心血管风险管理面临的挑战。作为ASCVD最重要的可控性危险因素，LDL-C在ASCVD发生机制中起核心作用，有效降低LDL-C也是实现心血管获益的前提。那么，心血管风险管理目前存在哪些问题与挑战，ESC 2018又给了我们哪些启示呢？
首先，降LDL-C是否越低越好？大量证据表明降低LDL-C和心血管获益显著相关。ESC 2018对降LDL-C治疗的概念进行了延展，进一步提出了“累积LDL-C暴露量”的概念，研究显示终生累积LDL-C暴露量与ASCVD风险呈线性关系。因此，心血管风险需终生管理，强化降低LDL-C、减少LDL-C暴露量是ESC 2018关注并强调的重点原则，也是ASCVD防治的永恒主题。
PCSK9抑制剂强效降低LDL-C，实现心血管获益
PCSK9抑制剂单克隆抗体通过干预PCSK9靶点，提高肝细胞对LDL-C的清除能力，从而有效降低血浆LDL-C水平。
首先，PCSK9抑制剂为强效降低LDL-C提供了有力手段。以Evolocumab(依洛尤单抗)为例，早期的OSLER系列研究即证实Evolocumab在标准治疗基础上可降低LDL-C达61%，1年心血管事件发生率降低53%，且未显著增加不良事件发生率；其后的LAPLACE-TIMI57、MENDEL、RUTHERFORD和GAUSS等研究进一步证实了Evolocumab强效降低LDL-C，促进LDL-C达标；2017年发表的FOURIER研究是PCSK9抑制剂的里程碑式研究，通过对49个国家、27564 例患者2.2年的随访，显示Evolocumab使LDL-C从92 mg/dl降至30 mg/dl，下降幅度达59%，降脂效应在研究全程保持稳定，同时Evolocumab使心血管事件风险下降达15%，证实了显著心血管获益（Figure 1）。进一步分析不难发现，FOURIER研究的中位随访时间仅为26个月，因此Evolocumab可实现早期、长程的降LDL-C效应和心血管获益，可能成为减少累积LDL-C暴露量的重要手段。
FOURIER研究：Evolocumab有效降低LDL-C，实现心血管获益
2018年ACC会议发布的ODYSSEY OUTCOMES研究结果显示，接受他汀治疗的急性冠脉综合征（ACS）患者用PCSK9抑制剂Alirocumab将低密度脂蛋白（LDL）水平降至极低水平，可降低患者的主要不良心血管事件（MACE）和全因死亡风险。通过对57个国家（包括中国在内）1,315个中心18,924名患者2.8年随访，显示Alirocumab组的平均LDL-C水平为53.3 mg/dL，安慰剂组为101.4 mg/dL，下降幅度54.7%。ODYSSEY OUTCOMES患者人群为已发生ACS，而非稳定性动脉粥样硬化性疾病。Alirocumab使主要终点（冠心病死亡、非致死性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治疗的不稳定型心绞痛的复合终点）风险降低了15%，全因死亡风险也较低。
其次，机制特点决定PCSK9抑制剂可实现单药或联合治疗获益。2018年发表的一项纳入19项试验、152 507例受试者的荟萃分析显示，无论应用他汀类或非他汀类药物（PCSK9抑制剂等），强化降LDL-C治疗均可实现二级预防减少主要血管事件的获益。FOURIER研究表明，PCSK9抑制剂在原有降脂基础上可进一步使LDL-C水平降低约60%，即使在接受高强度他汀治疗、低 LDL-C水平的患者中Evolocumab仍有持续获益。
最后，PCSK9抑制剂在降LDL-C外可能实现更多获益。ESC 2018上报告的最新研究结果显示，除LDL-C外，脂蛋白a[Lp(a)]、甘油三酯等血脂指标，以及多重炎症介质等均与心血管事件相关；ESC 2018也报告了“血脂变异性”的概念，显示总胆固醇、LDL-C水平变异性增加均可导致显著的心血管风险。PCSK9抑制剂可能进一步降低Lp(a)水平和多种炎症指标水平，单药或联合治疗也可能为减少血脂变异性提供更多策略。
PCSK9抑制剂的未来：在更广泛人群中实现心血管获益
首先，PCSK9抑制剂具有确切的强效降脂效应，可能实现更多高危患者获益。鉴于LDL-C降低与心血管风险的相关关系，对于心血管事件高危（10年ASCVD风险20%）、很高危（10年ASCVD风险30%）和极高危（10年ASCVD风险45%）患者，PCSK9抑制剂可进一步、更高效地降低LDL-C，提供他汀类药物以外的有效降脂策略，以实现更多获益。通过分析ESC2018上PCSK9抑制剂的最新证据和观点，我们可以大胆预测，对于严重动脉粥样硬化负荷（冠状动脉多支病变、多次心肌梗死、高TIMI评分、合并缺血性卒中/周围动脉病等）的患者，高危动脉粥样硬化病变（近期ACS、糖尿病/代谢综合征、高hsCRP、纯合子或杂合家族性高胆固醇血症等）患者，以及对他汀类药物不耐受的患者，PCSK9抑制剂是重要的、对高危患者最有希望的选择。
其次，PCSK9抑制剂的的心血管获益在不同人群范围内具有一致性。FOURIER研究亚组分析显示，应用年龄分层或性别分组后，Evolocumab对LDL-C的绝对降低幅度在不同年龄组、性别组之间具有一致性，主要和次要终点事件风险降低在不同年龄、性别组间未见显著差异。此外，FOURIER研究纳入了大样本量、接近真实世界（平均年龄接近自然死亡年龄）和更广泛受试人群（高危ASCVD患者），包括既往卒中、心肌梗死或症状性周围血管病患者，其获益均具有一致性。
PCSK9抑制剂的适用人群
最后，真实世界研究进一步显示了PCSK9抑制剂治疗的安全性和依从性。ESC 2018上报告的一项真实世界研究显示，PCSK9抑制剂能够使绝大多数患者的LDL-C达标，并有效降低甘油三酯等指标，从而实现心血管获益；安全性方面，PCSK9抑制剂长期应用的不良事件率低，患者的依从性良好。此外，ESC 2018也报告了多项卫生经济学研究结果，期待最优化的成本-效益。
总之，降低LDL-C才是硬道理，PCSK9抑制剂已成为强化LDL-C达标的单药或联合治疗选择。
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