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晚期肾细胞癌(RCC)是最常见的肾癌类型,其在肾癌中的占比大约90%,2018年全球约有超过40万例的新确诊RCC患者。在美国,诊断为晚期或转移性肾癌的患者的五年生存率仅为8%,RCC是排名在肺癌和黑色素瘤之后的第三大肿瘤药市场。
Sutent(Sunitinib)是由Pfizer研发的一种多受体酪氨酸激酶抑制剂,是过去10年来一线治疗RCC的标准护理药物。2015年,FDA批准Bristol-Myers-Squibb的PD-(L)1抑制剂Opdivo (Nivolumab)作为单药疗法二线治疗RCC。随后,2018年6月,Opdivo + Yervoy (Ipilimumab)组合疗法一线疗法RCC获得FDA批准上市,在与Keytruda (Pembrolizumab)的竞争中也因此扳回一局。
自从首批获得黑色素瘤适应症后,PD-(L)1免疫检查点抑制剂一路高歌猛进,Keytruda目前获批11种肿瘤适应症,Opdivo为8种,同时免疫疗法也广泛应用到组合疗法中。据癌症研究所统计,截止到2019年2月10日,全球共有145项涉及免疫疗法治疗RCC的临床项目,而其中103项为组合疗法,并且有些已经取得优秀的临床结果。
2019年2月16日,在美国临床肿瘤学会泌尿生殖肿瘤研讨会上,Merck和Pfizer分别公布其免疫检查点抑制剂Keytruda和Bavencio (Avelumab)联合Inlyta (Axitinib)治疗RCC的III期临床研究的优异数据,与标准疗法Sutent相比,Keytruda + Inlyta和Bavencio + Inlyta试验组患者的死亡率、中位无进展生存期和缓解率均有明显改善,这两种组合疗法已经获得FDA的优先审评资格。
III期临床研究KEYNOTE-426中,Keytruda + Inlyta组合疗法使RCC患者的死亡率降低47%,一年后接受组合疗法治疗的患者还有89%存活,而Sutent组为78%。Pfizer的组合疗法Bavencio + Inlyta的总生存期数据并不成熟,与Sutent相比,其还未取得统计学上的优势。将Merck和Pfizer的组合疗法进行比较可以发现,两者具有类似的无进展生存期(15.1 vs 13.8)和缓解率(59.3 vs 51.4 %),而Keytruda + Inlyta的总生存期和副作用都要高些。
Keytruda、Bavencio和Opdivo组合疗法治疗RCC的临床数据
(图表来源于参考1)
与BMS已获批的组合疗法Opdivo + Yervoy相比,Keytruda + Inlyta和Bavencio + Inlyta在降低患者死亡率、中位无进展生存期和缓解率均表现出一定的临床优势。特别是总生存期的数据,Keytruda组合疗法使RCC患者的死亡率降低了47%,而Opdivo组合疗法为32%。
根据安全性数据,Keytruda和Bavencio组合疗法具有多数组合疗法相同的严重副作用,近3/4的患者接受治疗后出现3级以上的不良反应。出于安全性的考虑,Keytruda组合疗法组11%的患者中止了治疗,Bavencio组合疗法组为8%。
自2018年获批一线治疗RCC后,Opdivo + Yervoy组合疗法迅速占据了30-35%的RCC市场,此次Keytruda和Bavencio治疗RCC III期临床数据的公布将再次动摇Opdivo的地位。在肺癌市场中,Keytruda已经击败Opdivo成为PD-(L)1疗法的榜首。RCC患者中,Keytruda的组合疗法将再次取得优势,因为Keytruda + Inlyta组合疗法在PD-L1表达或不表达的患者具有相同的疗效,而Opdivo + Yervoy仅在PD-L1表达的患者具有较好的疗效。
根据Keytruda和Bavencio获得的优先审评资格,以及近期公布的优秀临床III期数据,其组合疗法治疗RCC将在2019年6月获得FDA批准上市,Opdivo的销售额或再次受到影响。
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