变应性鼻炎(AR)是一种常见的由变应原激发导致的气道黏膜慢性炎性病变，也是全身变态反应影响局部靶器官的一个典型，临床表现为特征性的鼻痒、喷嚏、流涕和鼻塞。AR能够影响各个年龄阶段的个体，在儿童和青少年中尤其多发。流行病学研究报道AR的患病率在10％～30％之间。AR不仅损害患者的生活质量，也是支气管哮喘发生的危险因素。AR对哮喘的诱发和加重作用，间接造成了严重的医疗后果和社会负担。AR已成为一个全球性的健康问题。但是，由于AR属于无生命危险的疾病类型，使得AR常常被忽略、漏诊、误诊或者误治。2001年，AR诊疗的指南文件“变应性鼻炎及其对哮喘的影响”(ARIA指南2001版)明确了AR是支气管哮喘发病和症状持续的危险因素，并且根据“联合气道”的理念制订了详细的、规范化的诊疗细则，强化了以鼻用糖皮质激素为核心的抗炎理念，改善了AR及合并支气管哮喘的治疗状况，大幅提升了医学界对于AR治疗策略的理解，广泛影响了耳鼻咽喉科、儿科和呼吸科医生的临床用药习惯。
一、AR的发病机制
1.流行病学及发病因素
在20世纪初AR刚被注意到的时候，它还是一种相对罕见的季节性疾病，多发于富贵家庭。迄今为止，AR在世界范围内涉及的人群估计多达4亿之众。和其他类型变应性疾病类似，半个世纪以来AR发病率呈现显著的增长趋势，到了20世纪后半叶，社区卫生站报道的AR发病率几乎增加了4倍，其中尤其以儿童为甚。最新国内学者对儿童AR的流行病学也进行了较多研究，武汉、北京2地的研究显示，儿童AR患病率均在10％以上。AR等变应性疾病发病率增长的原因并不全清楚，但通常认为与遗传素质和环境因素有关。以往描述变应性疾病也通常会涉及一个术语——特应质(atopy)，特指一种对环境变应原产生全身性特异性IgE增高和异常应答反应的遗传素质，因此变应性疾病也称为特应性疾病。但是，在基因组序列没有广泛突变的情况下，单用遗传因素很难解释AR等变应性疾病发病率的大幅增长。通过流行病学研究，一些环境条件如社会经济水平高、空气污染、独子家庭、入托晚、接触吸烟(尤其是生后1年内)、酗酒被确定为AR发病的危险因素。相反的，一些感染性因素如甲肝病毒、结核杆菌等感染被发现对变应性疾病具有保护作用，这样就导致了AR发病有关的卫生假说的提出，即随着环境卫生和生活质量的逐步改善，机体暴露于细菌环境的机会减少以及抗生素的大量应用，使儿童罹患感染性疾病的概率下降，可能与AR和哮喘等变应性疾病的流行增加有关。
2.病理生理学机制
一般认为，AR的发病过程始于接触无害性气传变应原，后者随即引起特应质个体一系列针对性的免疫应答，其核心是促Th2反应，即树突状细胞的活化和Th2细胞的分化，这种教科书上的观点比较强调AR患者的遗传背景。按照这种理论，Th2细胞分泌的细胞因子如白细胞介素-4(IL-4)能够促进B细胞合成的免疫球蛋白转换成IgE，后者通过高亲和力的受体黏附在肥大细胞等效应细胞表面，当再次接触到同一种变应原时，能够引起肥大细胞脱颗粒释放一系列炎性反应介质导致速发相的临床反应如鼻痒、喷嚏、流涕等。另外，Th2细胞分泌的另一种细胞因子如IL-5能够促进嗜酸粒细胞的趋化和活化，后者通过释放炎性介质导致迟发相的临床反应如鼻塞、流涕等。
实际上，认为变应原无害的传统观点并不完全准确。新的研究证实，多数气传变应原具有蛋白酶活性，能够损害上皮黏膜屏障的完整性，刺激感觉神经的敏感性。当环境变应原浓度达到一定水平，尤其与环境刺激物(烟草烟雾、汽车尾气污染物、病毒等)结合的情况下，能够引发炎性反应和临床症状。上皮细胞在AR发病中的作用也具有两面性，一方面作为抵抗变应原刺激的物理屏障，另一方面在具有蛋白酶活性的变应原或其他刺激因素的作用下也可生成胸腺基质淋巴细胞生成素(TSLP)、IL-33等促变态反应的细胞因子，直接诱导促Th2反应的树突状细胞或乙型天然样淋巴细胞的生成，导致局部IgE增高、嗜酸粒细胞聚集和相关症状，而全身循环的IgE水平未见异常，这种情况，近来学者们称之为局部变应性鼻炎(localallergic rhinitis，LAR)，或者与特应质相对应而称为Entopy。提示局部变态反应微环境的形成可以由环境变应原和刺激因素诱导形成，并不完全依赖于是否存在特应性遗传体质。另外，植物神经系统分泌的神经肽如神经生长因子、脑源性神经生长因子等非变态反应因素也参与了AR发病的高反应过程。
还有新的观点认为，AR本质上也是宿主的一种防御反应，因为AR产生病理性损害的同时，也能对毒性物质产生一定的保护效应和对肿瘤生成产生一定的抵抗反应。对Th2状态的形成，机体内部也存在天然的调节反馈体系。对AR发病过程中过度分化的Th2细胞存在抑制作用的是Thl细胞，后者能够通过分泌γ干扰素(IFN-γ)干扰Th2细胞的分化，维持Thl／Th2之间的平衡稳态，这也是卫生假说的关键分子免疫机制。此外，调节性T细胞(Treg)对Th2细胞也存在抑制作用，变应性疾病普遍存在Treg细胞抑制降低导致Th2优势分化的免疫病理学改变，因此诱导Treg细胞分泌的抑炎因子如IL-10、转化生长因子-β(TGF-β)等被认为是变应原特异性免疫治疗AR过程中发挥临床疗效的关键。
二、AR的诊断
1.症状、合并症和分类
AR的诊断通常依据典型的临床症状和诊断性检查，二者缺一不可。但很多基层单位由于条件所限，尚不能开展相关诊断性检查；也有部分医务人员倾向于依据病史和临床症状进行诊断，对诊断性检查的开展不够重视。实际上，通过诊断性检查进行AR的确诊，明确过敏的变应原类别及严重程度，对于AR的预防(回避相关变应原)和治疗(变应原特异性免疫治疗)均具有重要的意义。
AR的特征性鼻部症状包括阵发性喷嚏、清水样鼻涕、鼻痒和鼻塞。嗅觉减退、头晕和困倦有时也是患者的主诉之一。也有很多患者变应性症状和非变应性症状(如冷刺激诱发、晨起诱发或空气污染物诱发的植物神经相关的高反应症状等)混杂，使症状变得不够典型。鉴于变态反应通常是一种系统性炎性反应，AR的合并症如结膜炎(眼部)、鼻窦炎(鼻部)、中耳炎(耳部)、咽喉炎和腺样体肥大(咽喉部)以及支气管哮喘(肺部)也十分常见。尤其是支气管哮喘，被认为与AR之间存在密切的关联(流行病学调查提示30％的AR患者伴发或将来可能发展成为支气管哮喘)。
根据临床发作的情况，将AR分为常年性和季节性两大类，后者多由花粉变应原引起，这个分类体系具有良好的临床适用性(例如对花粉致敏的AR按季节制订预防策略)。
ARIA指南对AR的分类方式做了修改，新的分类体系将AR分为持续性和间歇性两大类，持续性AR是指总发病时长在4周或4周以上，并且每周发病时长在4 d或4 d以上；相对应的，间歇性AR是指总发病时长少于4周，或者每周发病时长少于4 d。根据对生活质量的影响，AR又被分为轻度或中一重度两个亚类：轻度，不影响生活质量(睡眠、日常生活、工作学习正常，无令人烦恼的症状)；中一重度，影响生活质量(睡眠、日常生活、工作学习受影响，有令人烦恼的症状)，这种分类的优点是可以和哮喘的分类体系相匹配，便于建立相互参照的治疗体系。目前两种分类体系仍然各有用场。
2.诊断性检查
确诊AR的支持性检查手段主要包括皮肤点刺试验(skin prick test，SPT)和血清特异性IgE检查，其出发点是检查系统性特异性IgE的存在来支持临床症状。尘螨和花粉是引发AR最常见的变应原种类，是实验室检测的主要对象。尘螨变应原通常包括屋尘螨和粉尘螨两类，中国南方地区如海南还应涵盖热带螨；花粉变应原包括桦树、柏树、艾蒿、橄榄、梧桐、豚草等。其他一些常见的变应原检测包括动物皮屑(猫、狗)、真菌(链格菌、分枝菌和曲菌)和昆虫。不同国家和地区物种存在差异，需要结合本地区的实际情况制订常用的临床变应原检测组合。总体而言，由于缺乏统一的检测手段和结果评估标准，临床实际操作中对变应原特异性IgE的检测和判读也面临一些问题需要解决。
两种常用的临床检测手段各有优缺点，具有一定的互补性。SPT通过评估标准化变应原提取物进行皮肤点刺后的皮肤反应来明确过敏与否，具有操作简单、快速、灵敏、安全等优点。SPT结果与临床症状紧密相关，在诊断吸入性变应原时敏感性和特异性高，适用年龄范围广(从儿童到老年人)。但也存在一些缺点如判读的假阳性、假阴性问题，有些患者临床症状与SPT结果分离，另外SPT结果也受抗组胺药物、抗精神病药物等用药因素的影响，实际应用过程中需要通盘考虑。血清特异性IgE检测属于离体的实验室检测，其优点是相对客观，且不受用药、操作和判读等因素的影响，不但适用于AR患者的确诊，也适用于拟行变应原特异性免疫治疗的患者，但费用较高。
3.鉴别诊断 AR通常需要与非变应性鼻炎(non-allergic rhinitis，NAR)进行鉴别诊断，理论上进行区分比较简单，但操作起来并不容易。首先NAR的内涵比较广泛，广义的NAR包括非感染性鼻炎、结构性鼻炎、血管运动性鼻炎、非感染非变应性伴嗜酸粒细胞增多的鼻炎、药物诱发的鼻炎、激素相关的鼻炎、药物性鼻炎等，可以定义为缺乏实验室辅助证据(系统性IgE检测阴性)的所有鼻炎患者，狭义的NAR可以限定为缺乏实验室辅助证据(系统性IgE检测阴性)的具有类AR临床症状的鼻炎。理论上而言，其中有些NAR可能是AR检测出现假阴性的结果(例如，过敏的变应原类型没有纳入检测组合，或者特异性IgE浓度低于检测下限)。最近的研究还证实，一些NAR患者虽然没有检测到系统性特异性IgE的存在，但在鼻黏膜局部可以检测到变应原特异性IgE，即存在LAR或entopy，而且，部分NAR或LAR患者将来能够发展成为AR(系统性IgE检测阳性)。因此对NAR患者进行变应原激发试验，有助于NAR和LAR的鉴别诊断，但这一检测手段操作相对繁琐，存在非特异性结果，而且可能引起鼻黏膜刺激反应和严重不适，甚至理论上还有可能引发过敏反应。虽然欧美等国在临床诊疗过程中已经广泛开展，但是国内没有引起足够重视，预计将来变应原激发试验在临床上可能逐渐扩大应用范围。
三、AR的治疗
1.治疗原则
AR的治疗是一个比较复杂的问题，尤其症状的持续发作严重影响生活质量和精神状态，患者主观上通常会认为这是一种“小毛病”，但对消除该病症存在很大的心理迫切性，而医者却缺乏简单有效的方案，形成沟通上的困局，甚至引发命案。其实这并非医者无能，理论上而言，对于环境因素诱发的慢性持续性炎症(包括哮喘、皮炎等)，只要诱发因素存在，炎症势必反复发作并且迁延不愈，至于症状消失与出现，取决于黏膜最轻微持续炎症状态是否超过激发临床发病的阈值。因此，对于AR的治疗而言，只要生活的环境没有发生根本性的改变，所谓的“根除”或“治愈”只是一种良好的主观愿望。
西方主流学术界对于AR的治疗目标最近达成共识，将获得或维持临床控制(control)作为治疗AR的目标，这是一种理性的、变革性的进步。所谓控制，是指这样一种疾病状态，即通过药物或其他干预手段(心理治疗、手术治疗、免疫治疗等)，使患者没有临床症状，或者退而求其次，虽然有轻微的临床症状，但对生活质量不造成影响。AR控制的临床指征为治疗后鼻部症状视觉模拟量表(visual analogue scale，VAS)总评分低于5分，如果VAS总评分≥5分，或者伴随眼部症状，则视为病情未控制。还有一种评价AR控制的工具是使用鼻炎控制测试量表，该量表包含了鼻塞、喷嚏、流泪、睡眠、日常活动和整体情况6个评估项目，每个项目计1～5分，总分低于21分定为症状控制。实现成功的AR控制应包含以下几个相关环节：患者的沟通教育，避免接触变应原和刺激物、药物治疗、变应原特异性免疫治疗及选择性外科干预。贯彻和灌输控制的理念，在AR的治疗过程中有利于舒缓患者的焦虑情绪，提升患者的治疗依从性。
2.治疗
（1）患者教育和沟通：AR不仅损害患者的生活质量，而且影响精神心理状态。长期受炎症困扰的患者易于出现焦虑、抑郁等精神症状。因此，对患者进行教育并进行有效沟通，如介绍疾病的内在特征、规范长期合理用药方案、灌输控制的治疗理念，甚至请心理科医生介入进行心理干预，不仅对临床症状的控制有意义，对焦虑、抑郁状态的舒缓也存在重要的价值。
（2）避免接触变应原和非特异性刺激物：某些情况下，如花粉引起的季节性AR或宠物(猫、狗)诱发的AR，通过消除变应原源头或改变生活环境予以回避可以完全控制临床症状。但多数情况下，例如对无处不在的尘螨过敏，即便是使用除螨制剂或装置，也难以明显缓解症状，只能是尽量予以避免。另外，非特异性刺激物，如烟草烟雾、空气污染物、冷空气等能够增加鼻黏膜神经敏感性，诱发AR症状，也应尽量予以避免。鼻腔盐水盥洗和鼻黏膜阻隔剂能够减少接触变应原和非特异性刺激物的机会，降低鼻黏膜神经敏感性，对孕妇、儿童等特殊人群的AR患者尤其适用。
（3）药物治疗：目前治疗AR的主要药物类型包括抗组胺药、糖皮质激素、抗白三烯药、减充血剂、抗胆碱药和肥大细胞膜稳定剂等，这些药物能有效地控制AR的症状，不良反应少，安全性高。其中，抗组胺药(鼻用或口服)和鼻用糖皮质激素为治疗AR的一线药物。临床应用过程中应根据不同亚型选择不同的药物及用法，对症状严重的患者推荐联合用药。
①抗组胺药：主要是通过竞争性拮抗组胺H1受体发挥作用，部分二代新型药物还有免疫调节作用。口服后1～3 h迅速起效，能有效缓解鼻痒、喷嚏、流涕等临床症状，但通常对鼻塞的疗效不佳。第一代抗组胺药如氯苯那敏、异丙嗪等因有中枢抑制和抗胆碱能作用目前已少用，临床推荐第二代非镇静类抗组胺药物口服，对症状严重的AR患者可使用2周以上。与口服药物相比，鼻用抗组胺药物能够在鼻腔局部形成较高的药物浓度，起效更迅速，对鼻塞的缓解作用更明显。
②糖皮质激素：能降低血管通透性，抑制炎性反应细胞活化，抑制炎性介质和细胞因子的生成，从而在多个层面抑制炎性反应过程。给药方式包括喷鼻、滴鼻、注射和El服。鼻用糖皮质激素局部生物利用度高，全身不良反应少，对于所有鼻部症状(鼻痒、流涕、喷嚏和鼻塞)，甚至包括眼部症状均有改善作用，对成人和儿童患者其疗效和安全性都已得到充分肯定，是治疗各个类型AR的重要选择。鼻用激素使用后6 h左右起效，最大疗效发生在用药后2周左右，对症状严重的AR患者推荐规范使用4周后，然后视疗效可以逐渐减量。口服用药只适用于急性、病情严重和伴有鼻息肉的患者，但应避免长期服药，否则会引起全身性不良反应。鼻内或肌内注射糖皮质激素可产生严重局部或全身性不良反应，通常不推荐使用。
③抗白三烯药：主要是通过拮抗半胱氨酰白三烯受体发挥作用。由于白三烯在变应性炎性反应速发相和迟发相中均起重要作用，而白三烯代谢通路受糖皮质激素的抑制作用不明显，抗白三烯药对AR治疗的重要性越来越引起关注。抗白三烯药对AR的疗效与抗组胺药相似，且具有良好的安全性。值得注意的是，在AR伴有哮喘的患者中使用抗白三烯药不但能改善鼻部症状，而且可改善下呼吸道症状。因此，抗白三烯药特别适用于AR伴哮喘的协同治疗。
④减充血剂：通过结合鼻黏膜容量血管壁的。肾上腺素能受体仪α1和α2，减轻鼻黏膜肿胀，以鼻内应用为主，主要用于缓解鼻塞症状。此类药物长期使用容易引起不良反应，临床上应限制使用时间(控制在10 d内)及范围。
⑤抗胆碱药：通过抑制亢进胆碱能神经的分泌发挥作用。主要用于减少鼻分泌物，对鼻痒和喷嚏无效，常用药物为异丙托溴铵等，鼻内使用可有效控制流涕症状。
⑥肥大细胞膜稳定剂：通过稳定肥大细胞膜，减少炎性反应介质释放而发挥预防作用。给药方式包括鼻内局部应用和口服。
（4）变应原特异性免疫治疗：是通过给予高剂量特异性致敏的变应原持续性刺激机体最终达到对变应原刺激的适应和耐受的一种治疗方法。与传统药物的“对症”治疗机制不同，变应原特异性免疫治疗被认为是唯一可能发挥“对因”效应的系统性治疗手段。其作用机制比较复杂，一般认为与以下因素相关。①通过变应原持续刺激诱导封闭抗体(主要是IgG)生成，阻断IgE介导的肥大细胞或嗜碱粒细胞脱颗粒，导致变应性炎性反应的减弱；②通过变应原持续刺激促进Thl细胞分化，纠正Thl／Th2细胞因子网络平衡；③通过变应原持续刺激诱导Treg细胞及相关抗炎因子(IL-10、TGF-β等)，抑制Th2反应。
变应原特异性免疫治疗可以有效减轻鼻部症状和改善生活质量，并且在治疗终止以后仍然可以发挥长期的效应。另外，变应原特异性免疫治疗还有一个独特的优点是能够预防新发变应原致敏的形成，并且能够降低AR进展成为哮喘的风险。由于这些发现，传统将变应原特异性免疫治疗作为药物治疗失败的补充手段的观点受到了挑战，新的观点推荐将变应原特异性免疫治疗作为AR的一线治疗，有条件的情况下应该尽早使用，而不是以药物治疗失败为使用前提。根据用药途径，目前变应原特异性免疫治疗主要分为两种。①皮下注射变应原特异性免疫治疗：采用标准化变应原浸液从较低浓度开始皮下注射，每周1～2次，逐渐增加剂量和浓度，数周(快速免疫)或数月注射至一定浓度改为维持量，总疗程2—3年。由于皮下注射可能诱发局部和全身不良反应，故要求具备培训资质的专业医护人员开展，并配备专门的注射、观察场所和应急抢救设施，患者注射后需要在诊室观察30 min以上，确保无不良反应才可离开。②舌下含服变应原特异性免疫治疗：将标准化变应原疫苗(滴剂或片剂)含于舌下1～2 min后将其吞咽，按照设计的剂量递增程序每日1次，总疗程2～3年。故又称为舌下-吞咽免疫治疗。与皮下径路相比，舌下径路具有无创、高效、安全等优点，患者可以在家庭自行用药，迄今为止尚无严重不良反应的报道。
变应原特异性免疫治疗的绝对和相对禁忌证包括：使用肾上腺素β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂的患者；哮喘未控制或肺功能不全的患者(充足药物治疗下第1秒钟用力肺活量持续低于70％的预测值)；肿瘤、心血管功能不全、严重免疫缺陷或自身免疫性疾病患者；急慢性感染性疾病患者；患者依从性差和严重心理障碍；孕妇、低龄儿童(皮下径路通常限定5岁以上，舌下径路通常限定4岁以上)患者为相对禁忌证。
（5）选择性手术干预：药物治疗AR的手术干预包括两个类型，一类是用于改善通气的手术，例如针对鼻中隔偏曲和下鼻甲肥大的部分切除或消融及合并有鼻窦炎或鼻息肉患者的相应手术；另一类是阻断副交感神经如鼻内选择性翼管神经、筛前神经切断术，降低黏膜敏感性或减少黏液分泌的手术。总体而言，目前学术界对AR的手术治疗持谨慎态度，这与手术治疗的远期疗效不确切，临床容易出现主观反应相关的不良反应有关，如眼部干燥、少泪，鼻腔干燥、麻木、疼痛、通气过度或不足等感觉异常(可能与患者本身的精神状态相关而非手术直接引起，也可能与手术创伤的刺激相关)，少数下鼻甲切除过度的患者可见鼻腔宽大、黏膜萎缩等器质性反应。但是，部分药物治疗无效的、严重的AR患者经过恰当的手术干预后，短期内临床症状明显缓解，生活质量取得显著的提高，提示选择性的手术干预治疗也是AR治疗的一个重要组成部分。
3.个性化治疗方案
AR治疗过程中虽然建议遵循共同的治疗原则和用药策略，但也要重视患者的个体差异性。ARIA指南根据病程和严重程度将AR患者进行了4分类，推荐在临床实践中根据不同的类别采用阶梯式个性化用药治疗方案：
（1）轻度间歇性AR：单独使用抗组胺药(口服或鼻用)即可有效缓解症状。
（2）中-重度间歇性AR：一般先选择鼻用糖皮质激素，必要时可加用口服或鼻用抗组胺药。
（3）轻度持续性AR：采用口服抗组胺药或鼻用糖皮质激素进行治疗，一般足以控制症状。
（4）中-重度持续性AR：首选鼻用糖皮质激素，如症状严重，在治疗初期即应加用口服抗组胺药和(或)抗白三烯药。
但是，基于RCT研究得出的循证医学证据和推荐级别虽然具有普遍性的意义，但具体到单个的病例，并不能保证治疗的结果。ARIA指南也承认，即便是使用了目前的药物治疗手段，也并非所有的AR患者都能获得理想的疗效。临床研究大约有20％的严重AR患者处于未控制状态，使得变应原特异性免疫治疗和选择性外科手术有更广泛的应用空间。对于未控制的患者，应从以下几个方面进行分析原因，以进一步制订个性化治疗策略。
（1）疾病本身的因素：如各种内源性、外源性因素、遗传性因素导致疾病本身属于严重的难治性的类型。
（2）诊断相关的因素：如诊断不准确或者合并局部或全身性病变，需要进一步检查。
（3）患者方面的因素：如用药量不足、用药方式不对或缺乏遵循性。
（4）治疗方面的因素：如各种导致治疗不足的情况。
最近，欧洲一些主流学者组成的专家组对未控制的AR患者推荐了以下的治疗流程，值得国内临床医生在工作中参考。
（1）在尽量回避变应原和非特异性刺激物的情况下，采用一线药物(鼻用激素及抗组胺药)持续治疗2～4周再予以评估，评估指标可采用前述的鼻部症状VAS总评分或鼻炎控制测试量表进行。
（2）如果病情控制，改为按需治疗并考虑尽早进行变应原特异性免疫治疗；如仍未控制，联合用药或加用二线药物(抗白三烯药、减充血剂和口服激素等)持续治疗2～4周再予以评估，并考虑尽早进行变应原特异性免疫治疗。
（3）如果病情控制，改为按需治疗并考虑尽早进行变应原特异性免疫治疗；如仍未控制，重新评估诊断准确与否，尽量排除合并的其他病变，并考虑尽早进行变应原特异性免疫治疗，必要时也可考虑选择性手术干预。
总之，AR虽然是一种常见的炎性病变，但其发病机制、诊断和治疗方面仍存在许多尚待解决的问题。进一步进行相关分子免疫学的研究筛选关键的靶分子和信号通路以进行药物研发，进一步进行大型、多中心的临床治疗观察，积累更多的循证医学证据和临床经验，对于提升AR的临床控制状态，改善生活质量，均具有重要的意义。
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