用于治疗炎性肠病（IBD）的传统药物，通常直接抑制病理性炎症反应。
同时治疗克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）的药物，包括：糖皮质激素、免疫抑制剂（巯基嘌呤、甲氨喋呤）和生物制剂（抗-TNF 和 抗-整合素）
此外，还有5-氨基水杨酸用于UC的治疗；抗-IL12/23生物制剂治疗CD。
尽管已经有这么多药物用于IBD治疗，但CD和UC的治疗失败率和手术切除率仍然很高。
因此，非常有必要继续研发新药，并优化现有药物。
目前，新药的审批需要进行多项高质量的随机、安慰剂对照III期临床试验，每项试验均需要招募数百名患者。
在开展III期临床试验之前，必须先进行一系列的研究。从药物研发的历史来看，一般都采取逐步推进的方法。
第一步进行动物毒理学研究，之后在IBD动物模型中进行概念验证（PoC）研究。
第二步，启动I期临床研究，评估健康志愿者中单剂量和多剂量的安全性、耐受性和药代动力学（PK）。
第三步，启动II期临床研究，招募活动性疾病的患者建立药物剂量-疗效关系，并确认健康人试验中获得的PK结果，是否在患者中一致。
如果研究在这个阶段获得了积极的结果，制药企业和医疗监管机构会同意进入III期研发阶段。
这通常需要3至5年才能完成，更大规模地确认药物安全性和有效性。
总之，尽管药物研发企业和医疗监管机构都熟悉这一流程，但传统的药物研发流程非常缓慢而昂贵的。
因此，开发新药物的成本，是制约IBD未来药物研发的关键因素。如何在提高药物研发效率的同时保持科学严谨性，是重点关注的问题。
在这方面，应用临床药理学的进展和精准治疗原理，有可能加速IBD新药的研发。本文回顾了这方面的进展。
一、单克隆抗体的药代动力学
自从引入英夫利西单抗（最早用于CD治疗的单克隆抗体）以来，研究人员对单克隆抗体的吸收、分布和代谢的认识，已经取得了重要进展。
首先非常明确的是，在不同患者和不同时间点，单克隆抗体药代动力学（PK）特征具有很高的变异性。
尽管约60％的药物清除变异性，可以通过体重、血清白蛋白浓度、性别，C-反应蛋白（CRP）浓度、抗药物抗体（ADAbs）和疾病类型来预测，但其它影响因素仍然未知。
鉴定药物PK影响因素，是药物研发早期的一个优先事项，因为对这些药物特性的深入了解可以更明智地选择剂量，并探索最佳的计量-药效关系。
这一数据可以最大程度降低II期试验的受试者数量，目前已经用于实践中。
例如，选择性JAK1抑制剂Filgotinib治疗类风湿性关节炎的研究，喜树碱拓扑异构酶I抑制剂治疗肿瘤的研究中，已经应用药代动力学(PK)和药效学PD模型。
肿瘤坏死因子（TNF）和其他细胞因子的产生，受炎症疾病活动的影响，并且也受遗传和环境因素决定。
多项观察性研究表明，在使用抗-TNF药物的患者中，血清药物浓度较高的患者疗效和预后更好。
因此，上述数据支持使用治疗药物监测（TDM）来指导治疗决策，以应对药物继发失效。
尽管这一概念现已经在临床实践和指南中广泛接受，但尚未通过随机对照试验进行验证。
来自2个随机对照试验TAXIT和TAILORIX的数据，并不完全支持常规使用主动药物监测来优化治疗，预防药物失效。
在TAXIT研究中，275名接受英夫利西单抗长期维持治疗的IBD患者，使用主动药物监测进行剂量优化，以维持3-7 μg/ mL的药物浓度。
英夫利西单抗浓度<3 μg/mL的患者，会增加药物剂量，使临床缓解的比例显著上升，并伴随CRP水平降低。
而英夫利西单抗浓度>7 μg/mL的患者，会降低药物剂量。这些患者的临床缓解或CRP水平没有明显影响，但费用成本降低了27％。
此外，患者也可以根据临床症状调整英夫利西单抗的剂量，也可以获得与药物监测相同的缓解率，但药物监测组的患者成本较低。
在TAILORIX研究中，122名活动性CD患者接受英夫利西单抗和免疫抑制剂联合治疗。
诱导缓解后患者随机分为3组，英夫利西单抗药物调整方案如下：
（1）根据症状、生物标志物和血药浓度，每次调整2.5 mg/kg;
（2）根据症状、生物标志物和血药浓度，剂量增加至10 mg/kg;
（3）仅根据症状，增加剂量至10 mg/kg
三组患者最终的无激素缓解率分别为33%、27%和40%，未表现出统计学显著性差异（P=0.50）。但确实观察到药物浓度和疗效之间存在联系
尽管与抗-TNF药物机制不同，维多珠单抗（Vedolizumab）治疗CD和UC患者也观察到了类似的联系。
基于上述观察结果，对药物浓度不足的患者通过剂量强化可以提高疗效，这一概念目前已经建立。
由于尚未完全确定与疗效相关的药物浓度，治疗药物监测（TDM）对用药的指导作用仍有待证实。
然而，在当前的早期药物开发中，已经建立了基于暴露剂量的概念。
近期IL-23单克隆抗体mirizikumab的II期临床试验，给药方案基于药物暴露。新技术的发展有可能加速这一趋势。
可以想象，该II阶段试验设计能够根据药物暴露剂量，以更加灵活的方式给药。
尽管该策略尚未在临床实施，但目标药物暴露剂量的治疗概念，可以更好地识别药物清除速度更快，需要更高药物剂量治疗的患者。
因此，这一概念用于药物研发过程可以减少临床研究的总样本量，缩短寻找最佳药物剂量的时间。
更进一步，研究者开始关注病变组织中的药物浓度，而不仅仅是血清。
抗-整合素药物（如维多珠单抗）的作用靶点具有肠道特异性，该药物在IBD治疗中的成功，直接挑战了UC和CD是全身性疾病的教条，强调需要理解不同肠道区域中药物PK和PD关系的重要性。
特别是，在研究中应关注给药剂量、血清药物浓度和目标器官和组织药物浓度之间的关系，建立与疗效相关性。
这心信息有助于确定药物在特定人群中的最佳剂量，及时鉴定出需要剂量强化的患者。
最终，这些原则可以应用于临床实践，实现IBD “精准治疗”和个性化的给药方案。
此外，由于许多药代动力学的决定因素仍然未知，研究者非常关注患者血清药物浓度和抗药抗体（ADAb）的浓度。
主要有一下两个原因：
（1）这些因素对生物制剂的继发失效具有重要影响
（2）这些因素也许是可以被干预的。
在临床实践中，已经发现了几种减少抗药抗体（ADAb）形成的因素。
特别是与偶发性的不规律给药相比，定期给药、连用免疫抑制剂、维持足够的药物浓度，被证明有助于预防ADAb的形成。
早期阶段的试验，应建立足够高剂量的给药方案，以确保达到足够的血清药物浓度以防止ADAb形成，这一概念被称为“高剂量耐受性”。
Ustkinumab的药物免疫原性很低，可能解释是用药前期静脉注射的剂量更大，可预先获得足够的血清浓度来获得“高剂量耐受性”。
如果这一概念得到证实，使用静脉用药诱导缓解结合皮下注射维持治疗，可能会成为新型生物制剂治疗的标准方案。
类似地，建立适当的剂量和给药间隔以优化药物浓度，可以防止浓度偏低和随后导致的免疫原性。
需要牢固了解药物的作用机制、免疫原性和药代动力学特征，以建立最佳剂量方案以防止抗药抗体的形成。
这些临床实践中关于药物免疫原性的经验，已经为临床试验设计提供了参考信息。
在临床试验设计中，应考虑维持足够的血清浓度和预防ADAb形成的重要性，确保患者不会过早退出试验，或由于给药不足而降低真正的治疗效果。
在UC患者中，由于乙状结肠镜检查相对简单，因此容易完成血清和组织样本的收集工作。
CD患者中的情况要复杂得多，因为组织样本的采集需要进行结肠镜检查，并且部分患者可能无法进行肠镜检查。
尽管存在挑战，但标准化的血清和组织样本采集，对于建立药物的PK / PD曲线非常重要。
二、预测药代动力学和药效学特征
药效学研究侧重于鉴定某种生物标志物，作为药物-治疗目标的替代标志物，用于评估和预测药物对治疗的反应。
药效学预测因素的一个实例，是etrolizumab治疗中度至重度活动性UC的研究中（EUCALYPTUS研究），发现结肠生物标记物可用于预测缓解。
事后分析表明，结肠活组织检查中αE基因表达水平高，与Etrolizumab治疗后达到临床缓解存在相关性。
类似地，已经注意到活动性IBD患者，具有高水平的细胞因子OSM和受体（OSMR）。对超过200名IBD患者的分析表明，基线OSM高水平可预测抗-TNF药物治疗失败。
将来，这些标记可用于预测药物疗效，并个体化指导每位患者的生物制剂选择。
此外，IBD治疗新药鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂Ozanimod，可有效减少循环淋巴细胞。其中外周淋巴细胞中的活化淋巴细胞比例，可作为药效学生物标志物。
随着分子生物学技术的应用，评估信使RNA（mRNA）和基因表达，会识别更多的生物标志物，并可能进一步减少对动物研究的需求。
三、目前尚存的挑战
精确治疗原则在临床试验设计中的应用，目前还存在一些挑战。
首先，在药物研发过程中需要强调药物的既定药代动力学（PK）特性，包括确认血清或组织中药物水平。
这需要更大的初始投资，来标准化血清和组织采集的方案和分析方法，以获得后期效益。
其次，接受从传统的严格统一的模式向精准治疗模式的转变，还需要获得医疗监管部门的批准。
四、精准治疗概念对当前临床实践的影响
在临床试验阶段对药物PK / PD特征的深刻理解，有助于建立最佳给药方案，并提供基于药物暴露和治疗目标的剂量调整指导。
此外，确保足够的用药剂量和建立合适的给药间隔，可以增加应答率、提高缓解速度、防止ADAb形成，这些都有助于提高药物的长期有效性。
临床上精准治疗的最终目标，是确定每个患者的个体特征（如个体免疫特征），这将使临床医生能够选择最佳的药物类别。
有新的证据表明，患者对他们的第一次生物制剂治疗有最强烈的反应。无论是抗-TNF药物，维多珠单抗和Ustekinumab的治疗，都观察到这一现象。
因此，基于精确治疗鉴定的患者个体化因素，选择具有最大成功可能性的药物，可能是未来治疗策略更成功的关键。
每一项新的研究发现，都使我们更接近实现这一目标。
五、总 结
对当前IBD药物研发模式的思考和担忧，激发了寻找新替代方法来优化药物研发流程。使用药代动力学和药效学原理，有可能简化药物研发的过程。
未来还需要医疗监管机构和行业的接受。
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