用于治疗炎性肠病(IBD)的传统药物,通常直接抑制病理性炎症反应。
同时治疗克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的药物,包括:糖皮质激素、免疫抑制剂(巯基嘌呤、甲氨喋呤)和生物制剂(抗-TNF 和 抗-整合素)
此外,还有5-氨基水杨酸用于UC的治疗;抗-IL12/23生物制剂治疗CD。
尽管已经有这么多药物用于IBD治疗,但CD和UC的治疗失败率和手术切除率仍然很高。
因此,非常有必要继续研发新药,并优化现有药物。
目前,新药的审批需要进行多项高质量的随机、安慰剂对照III期临床试验,每项试验均需要招募数百名患者。
在开展III期临床试验之前,必须先进行一系列的研究。从药物研发的历史来看,一般都采取逐步推进的方法。
第一步进行动物毒理学研究,之后在IBD动物模型中进行概念验证(PoC)研究。
第二步,启动I期临床研究,评估健康志愿者中单剂量和多剂量的安全性、耐受性和药代动力学(PK)。
第三步,启动II期临床研究,招募活动性疾病的患者建立药物剂量-疗效关系,并确认健康人试验中获得的PK结果,是否在患者中一致。
如果研究在这个阶段获得了积极的结果,制药企业和医疗监管机构会同意进入III期研发阶段。
这通常需要3至5年才能完成,更大规模地确认药物安全性和有效性。
总之,尽管药物研发企业和医疗监管机构都熟悉这一流程,但传统的药物研发流程非常缓慢而昂贵的。
因此,开发新药物的成本,是制约IBD未来药物研发的关键因素。如何在提高药物研发效率的同时保持科学严谨性,是重点关注的问题。
在这方面,应用临床药理学的进展和精准治疗原理,有可能加速IBD新药的研发。本文回顾了这方面的进展。
一、单克隆抗体的药代动力学
自从引入英夫利西单抗(最早用于CD治疗的单克隆抗体)以来,研究人员对单克隆抗体的吸收、分布和代谢的认识,已经取得了重要进展。
首先非常明确的是,在不同患者和不同时间点,单克隆抗体药代动力学(PK)特征具有很高的变异性。
尽管约60%的药物清除变异性,可以通过体重、血清白蛋白浓度、性别,C-反应蛋白(CRP)浓度、抗药物抗体(ADAbs)和疾病类型来预测,但其它影响因素仍然未知。
鉴定药物PK影响因素,是药物研发早期的一个优先事项,因为对这些药物特性的深入了解可以更明智地选择剂量,并探索最佳的计量-药效关系。
这一数据可以最大程度降低II期试验的受试者数量,目前已经用于实践中。
例如,选择性JAK1抑制剂Filgotinib治疗类风湿性关节炎的研究,喜树碱拓扑异构酶I抑制剂治疗肿瘤的研究中,已经应用药代动力学(PK)和药效学PD模型。
肿瘤坏死因子(TNF)和其他细胞因子的产生,受炎症疾病活动的影响,并且也受遗传和环境因素决定。
多项观察性研究表明,在使用抗-TNF药物的患者中,血清药物浓度较高的患者疗效和预后更好。
因此,上述数据支持使用治疗药物监测(TDM)来指导治疗决策,以应对药物继发失效。
尽管这一概念现已经在临床实践和指南中广泛接受,但尚未通过随机对照试验进行验证。
来自2个随机对照试验TAXIT和TAILORIX的数据,并不完全支持常规使用主动药物监测来优化治疗,预防药物失效。
在TAXIT研究中,275名接受英夫利西单抗长期维持治疗的IBD患者,使用主动药物监测进行剂量优化,以维持3-7 μg/ mL的药物浓度。
英夫利西单抗浓度<3 μg/mL的患者,会增加药物剂量,使临床缓解的比例显著上升,并伴随CRP水平降低。
而英夫利西单抗浓度>7 μg/mL的患者,会降低药物剂量。这些患者的临床缓解或CRP水平没有明显影响,但费用成本降低了27%。
此外,患者也可以根据临床症状调整英夫利西单抗的剂量,也可以获得与药物监测相同的缓解率,但药物监测组的患者成本较低。
在TAILORIX研究中,122名活动性CD患者接受英夫利西单抗和免疫抑制剂联合治疗。
诱导缓解后患者随机分为3组,英夫利西单抗药物调整方案如下:
(1)根据症状、生物标志物和血药浓度,每次调整2.5 mg/kg;
(2)根据症状、生物标志物和血药浓度,剂量增加至10 mg/kg;
(3)仅根据症状,增加剂量至10 mg/kg
三组患者最终的无激素缓解率分别为33%、27%和40%,未表现出统计学显著性差异(P=0.50)。但确实观察到药物浓度和疗效之间存在联系
尽管与抗-TNF药物机制不同,维多珠单抗(Vedolizumab)治疗CD和UC患者也观察到了类似的联系。
基于上述观察结果,对药物浓度不足的患者通过剂量强化可以提高疗效,这一概念目前已经建立。
由于尚未完全确定与疗效相关的药物浓度,治疗药物监测(TDM)对用药的指导作用仍有待证实。
然而,在当前的早期药物开发中,已经建立了基于暴露剂量的概念。
近期IL-23单克隆抗体mirizikumab的II期临床试验,给药方案基于药物暴露。新技术的发展有可能加速这一趋势。
可以想象,该II阶段试验设计能够根据药物暴露剂量,以更加灵活的方式给药。
尽管该策略尚未在临床实施,但目标药物暴露剂量的治疗概念,可以更好地识别药物清除速度更快,需要更高药物剂量治疗的患者。
因此,这一概念用于药物研发过程可以减少临床研究的总样本量,缩短寻找最佳药物剂量的时间。
更进一步,研究者开始关注病变组织中的药物浓度,而不仅仅是血清。
抗-整合素药物(如维多珠单抗)的作用靶点具有肠道特异性,该药物在IBD治疗中的成功,直接挑战了UC和CD是全身性疾病的教条,强调需要理解不同肠道区域中药物PK和PD关系的重要性。
特别是,在研究中应关注给药剂量、血清药物浓度和目标器官和组织药物浓度之间的关系,建立与疗效相关性。
这心信息有助于确定药物在特定人群中的最佳剂量,及时鉴定出需要剂量强化的患者。
最终,这些原则可以应用于临床实践,实现IBD “精准治疗”和个性化的给药方案。
此外,由于许多药代动力学的决定因素仍然未知,研究者非常关注患者血清药物浓度和抗药抗体(ADAb)的浓度。
主要有一下两个原因:
(1)这些因素对生物制剂的继发失效具有重要影响
(2)这些因素也许是可以被干预的。
在临床实践中,已经发现了几种减少抗药抗体(ADAb)形成的因素。
特别是与偶发性的不规律给药相比,定期给药、连用免疫抑制剂、维持足够的药物浓度,被证明有助于预防ADAb的形成。
早期阶段的试验,应建立足够高剂量的给药方案,以确保达到足够的血清药物浓度以防止ADAb形成,这一概念被称为“高剂量耐受性”。
Ustkinumab的药物免疫原性很低,可能解释是用药前期静脉注射的剂量更大,可预先获得足够的血清浓度来获得“高剂量耐受性”。
如果这一概念得到证实,使用静脉用药诱导缓解结合皮下注射维持治疗,可能会成为新型生物制剂治疗的标准方案。
类似地,建立适当的剂量和给药间隔以优化药物浓度,可以防止浓度偏低和随后导致的免疫原性。
需要牢固了解药物的作用机制、免疫原性和药代动力学特征,以建立最佳剂量方案以防止抗药抗体的形成。
这些临床实践中关于药物免疫原性的经验,已经为临床试验设计提供了参考信息。
在临床试验设计中,应考虑维持足够的血清浓度和预防ADAb形成的重要性,确保患者不会过早退出试验,或由于给药不足而降低真正的治疗效果。
在UC患者中,由于乙状结肠镜检查相对简单,因此容易完成血清和组织样本的收集工作。
CD患者中的情况要复杂得多,因为组织样本的采集需要进行结肠镜检查,并且部分患者可能无法进行肠镜检查。
尽管存在挑战,但标准化的血清和组织样本采集,对于建立药物的PK / PD曲线非常重要。
二、预测药代动力学和药效学特征
药效学研究侧重于鉴定某种生物标志物,作为药物-治疗目标的替代标志物,用于评估和预测药物对治疗的反应。
药效学预测因素的一个实例,是etrolizumab治疗中度至重度活动性UC的研究中(EUCALYPTUS研究),发现结肠生物标记物可用于预测缓解。
事后分析表明,结肠活组织检查中αE基因表达水平高,与Etrolizumab治疗后达到临床缓解存在相关性。
类似地,已经注意到活动性IBD患者,具有高水平的细胞因子OSM和受体(OSMR)。对超过200名IBD患者的分析表明,基线OSM高水平可预测抗-TNF药物治疗失败。
将来,这些标记可用于预测药物疗效,并个体化指导每位患者的生物制剂选择。
此外,IBD治疗新药鞘氨醇-1-磷酸受体激动剂Ozanimod,可有效减少循环淋巴细胞。其中外周淋巴细胞中的活化淋巴细胞比例,可作为药效学生物标志物。
随着分子生物学技术的应用,评估信使RNA(mRNA)和基因表达,会识别更多的生物标志物,并可能进一步减少对动物研究的需求。
三、目前尚存的挑战
精确治疗原则在临床试验设计中的应用,目前还存在一些挑战。
首先,在药物研发过程中需要强调药物的既定药代动力学(PK)特性,包括确认血清或组织中药物水平。
这需要更大的初始投资,来标准化血清和组织采集的方案和分析方法,以获得后期效益。
其次,接受从传统的严格统一的模式向精准治疗模式的转变,还需要获得医疗监管部门的批准。
四、精准治疗概念对当前临床实践的影响
在临床试验阶段对药物PK / PD特征的深刻理解,有助于建立最佳给药方案,并提供基于药物暴露和治疗目标的剂量调整指导。
此外,确保足够的用药剂量和建立合适的给药间隔,可以增加应答率、提高缓解速度、防止ADAb形成,这些都有助于提高药物的长期有效性。
临床上精准治疗的最终目标,是确定每个患者的个体特征(如个体免疫特征),这将使临床医生能够选择最佳的药物类别。
有新的证据表明,患者对他们的第一次生物制剂治疗有最强烈的反应。无论是抗-TNF药物,维多珠单抗和Ustekinumab的治疗,都观察到这一现象。
因此,基于精确治疗鉴定的患者个体化因素,选择具有最大成功可能性的药物,可能是未来治疗策略更成功的关键。
每一项新的研究发现,都使我们更接近实现这一目标。
五、总 结
对当前IBD药物研发模式的思考和担忧,激发了寻找新替代方法来优化药物研发流程。使用药代动力学和药效学原理,有可能简化药物研发的过程。
未来还需要医疗监管机构和行业的接受。
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