2019年2月14日—16日，美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO-GU）在美国旧金山隆重召开。本次会议的主题是“将科学证据转化为多学科诊疗（Translating Evidence to Multidisciplinary Care）”。作为泌尿生殖系统肿瘤领域的顶级学术盛典，本次大会汇聚了世界各地的知名专家，分享最前沿的研究进展，探讨最新的临床实践经验。2月14日前列腺癌专场会议上，探索转移性去势抵抗性前列腺癌不良预后和恩杂鲁胺耐药的基因驱动因子的研究结果公布，引起与会专家重点关注，【肿瘤资讯】与您一览主要研究结果！
转移性去势抵抗性前列腺癌不良预后和恩杂鲁胺耐药的基因驱动因子
背景
转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）是前列腺癌的致死形式。最近的几项研究发现了转移性去势抵抗性前列腺癌的基因组改变，但这些改变的临床意义尚未完全阐明。研究者使用全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）进行了一项前瞻性队列研究（n=101），分析关键驱动基因的改变与总生存之间的关联。同时还进行了全转录组RNA测序（whole-transcriptome RNA sequencing，RNA-seq）分析，以确定转移性去势抵抗性前列腺癌中恩杂鲁胺耐药的潜在机制。
方法
作为多机构西海岸前列腺癌梦想团队项目（West Coast Prostate Cancer Dream Team project）的一部分，在101名转移性去势抵抗性前列腺癌患者中获得转移组织活检。对样本进行全基因组测序和全转录组RNA测序，将得到的突变、拷贝数变异和结构变体信息进行整理，确定候选基因的功能性拷贝数状态，用于下游临床分析的。进行单变量和多变量分析，以评估候选基因组事件对总生存的预后意义。为了确定和研究与恩扎鲁胺耐药相关的基因组通路，进行基于表达的基因集富集分析，然后进行与上述指定通路相关的横断面富集和生存分析。
结果
RB1基因缺失与较差的总生存相关（中位总生存14.1个月vs 42.0个月，P＜0.001）。当我们使用基因集富集分析对恩杂鲁胺耐药样本和单纯样本进行比较时，我们确定Wnt/β-catenin信号通路是恩杂鲁胺耐药患者最重要的差异表达通路。此外，CTNNB1（β-连环蛋白，β-catenin）激活突变是恩杂鲁胺耐药的患者的独有特征（P=0.013），并预测为较差的总生存（中位总生存13.6个月vs 41.7个月，P＜0.001）。
结论
通过对去势抵抗性前列腺癌患者转移活检组织进行基因组分析，确定RB1基因的缺失与患者存活时间减少与相关。在恩杂鲁胺耐药的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，Wnt/β-catenin信号通路被认为是一条重要的预测疗效(和潜在的治疗)通路。
RB1基因是第一个被发现的抑癌基因，其编码的蛋白质是细胞周期的负调控因子，因为该基因与视网膜母细胞瘤的发生相关，因此被命名为视网膜母细胞瘤基因（retinoblastoma 1,RB1）。RB1具有维持染色质结构稳定的作用，处于去磷酸化形式的RB1可以与转录因子E2F1结合，作为细胞周期的负调控因子，阻止细胞通过G1-S检查点，使细胞周期停滞。同时有研究显示，在前列腺癌CDK通路中，RB1缺失突变在21%的患者中检测到。
Wnt/β-catenin信号通路（图1）在癌症起始和进展中发挥的作用。在WNT/β-catenin途径中,WNT配体可以结合卷曲蛋白(frizzled,Frz)受体激活蓬乱蛋白(DSH),β-catenin磷酸化被抑制,导致细胞内β-catenin积累和核易位,随后β-catenin作为转录共激活因子与T细胞因子(TCF)/淋巴增强因子(LEF1)转录因子复合,并激活下游靶基因使之过表达,如CyclinD1、c-MYC、PLA2G2A等。TCF/LEF家族是一组通过高迁移率基团结合DNA的转录因子。WNT/β-catenin信号通路激活后,其核心参与者β-catenin从细胞质转移到细胞核,并结合到TCF/LEF家族的成员,可以将共激活因子β-catenin募集到它们所靶向基因的增强子元件中,LEF1和TCF是WNT/β-catenin信号通路的转录中枢调节剂。到目前为止,接近50%的人类已知肿瘤显示都与WNT/β-catenin信号传导通路的调节异常有关。
CTNNB1基因编码的蛋白β-catenin是一种黏着连接蛋白，与钙黏蛋白、α-catenin共同组成黏附连接(adherens junctions,AJs)复合体的，通过调控细胞生长以及细胞间的黏附，对上皮细胞层的构建与维持起着重要作用。β-catenin可与APC蛋白结合，发生突变后可导致结直肠癌、毛母质瘤、髓母细胞瘤与卵巢癌。
图1. Wnt/β-catenin信号通路
附：前列腺癌重要信号通路及相应用药提示信息
表1.前列腺癌重要信号通路及相应用药提示信息
1.CHEN W S,AGGARWAL R R,ZHANG Li,et al.Genomic drivers of poor prognosis and enzalutamide resistance in metastatic castration-resistant prostate cancer[R/OL].ASCO-GU 2019，Abstract 146. https://meetinglibrary.asco.org/record/169427/abstract.
2.SPRATT D E,ZUMSTEG Z S,FENG F Y,et，al.Translational and clinical implications of the genetic landscapeof prostate cancer[J].Nat Rev Clin Oncol,2016,13(10):597-610.
3. 董天一.WNT/β-catenin信号通路在不同癌症发生中的作用研究[D/OL].济南：山东大学，2017[2019-02-15]. http://cdmd.cnki.com.cn/Article/CDMD-10422-1017070151.htm.
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