药物：抗生素
杂志：Cell & Science
亮点：
1）细菌在肺癌、结肠癌发展中起着关键作用
2）抗菌、消炎药有望抗癌
2018年9月，影响因子高达244.585的“神刊”《CA: A Cancer Journal forClinicians》发布了全球癌症报告。数据显示，去年，全球预计有1810万新增癌症病例，并有960万人死于癌症。而这其中，肺癌是最常见的癌症，占所有癌症病例的11.6%；肺癌也是导致癌症死亡的主要原因，占癌症死亡总人数的18.4%[1]。
与全球性数据一致，不久前发布的《2015年中国恶性肿瘤流行情况分析》也显示，按发病人数排序，2015年肺癌位居我国恶性肿瘤发病首位：新发病例约为78.7万例；按死亡人数排序，肺癌也居首位：2015年我国因肺癌死亡的人数约为63.1万例[2]。
作为体内拥有最大表面积的粘膜组织，通过吸气，肺部暴露于各种空气传播的微生物和环境污染中。正常小鼠和人类的肺部通常有许多无害的细菌，但多达70%的肺癌患者会因肺部细菌感染而出现并发症。
那么，肺部的这些细菌与肺癌的发展具体有怎样的关联呢？来自MIT的一个科学家团队想要弄清这一问题。
图片来源：Cell
1月31日，他们在Cell杂志上发表了一项重要发现：肺部肿瘤改变了肺部的细菌种群，刺激免疫系统创建了一个炎症性环境，进而帮助肿瘤细胞生长[3]。
具体来说，这些癌症生物学家用表达致癌基因Kras、缺乏抑癌基因p53的转基因小鼠进行了相关研究。这类小鼠通常会在数周内患上肺腺癌（lung adenocarcinoma，肺癌最常见的形式，总生存率很低）。
研究显示，患肺癌的小鼠肺部的细菌总数量显著增加，但细菌种类却减少了。
而细菌数量的增加诱导一种叫做“γδ T细胞”的免疫细胞增殖并开始分泌炎症分子（细胞因子）。这些分子，尤其是IL-17和IL-22为肿瘤细胞创造了一个促进生长和生存的环境。它们还会刺激中性粒细胞的活化。中性粒细胞也是一种免疫细胞，可释放促进炎症的化学物质，进一步增强了肿瘤生长的有利环境。
更重要的是，研究发现，在无菌环境中出生和长大的转基因小鼠并没有发生上述免疫反应，小鼠的肿瘤也小得多。因此，科学家们推测，清除小鼠肺部的细菌可能会抑制肿瘤生长。
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实验结果证实了这一猜想：小鼠肿瘤开始生长2周或7周后用抗生素进行处理都使得肿瘤缩小了约50%。
使用抗生素治疗的小鼠的肺肿瘤（右，紫色染色）比未接受治疗的小鼠的肺肿瘤（左）小得多。（图片来源：Chengcheng Jin）
此外，用阻断γδ T细胞或IL-17的药物处理小鼠也能使肿瘤缩小。
科学家们认为，这些药物可能值得在人类身上进行试验，因为，当他们分析人类肺部肿瘤时发现，其中的细菌变化与在肺癌小鼠中观察到的相似。此外，人类肺肿瘤样本中γδ T细胞的数量也异常多。
论文第一作者Chengcheng Jin表示，这项研究指示了治疗肺癌的一些可能的新方法，如，用药物选择性地抑制相关细菌、细胞因子或免疫细胞的作用。
事实上，许多这样的药物已经存在，研究人员正在他们的小鼠模型中测试其中一些药物，希望最终能在人类身上进行试验。他们还在努力确定哪些菌株在肺部肿瘤中升高了，这样就能找到杀死这些细菌的抗生素了。
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事实上，近年来，越来越多的证据表明，癌症的发生、发展可能与细菌有着不可忽视的联系。2018年，发表在Science[4]和Cell Host & Microbe[5]杂志上的2篇论文证实，结肠中有两类细菌会“合伙”创造一种微环境，诱导支持肿瘤形成的慢性炎症以及DNA损伤。
数据显示，大约5%的结肠癌是由一种被称为家族性腺瘤性息肉病(FAP)的遗传综合征引起的。该研究中，科学家们调查了来自FAP患者的结肠组织。结果发现，脆弱拟杆菌（Bacteroidesfragilis）的一个亚型ETBF（enterotoxigenic Bacteroides fragilis）会分泌一种毒素，促发结肠上皮细胞中的某些促癌途径，并导致肠道炎症；同时，大肠杆菌（Escherichia coli）会产生一种导致DNA突变的物质——colibactin（由大肠杆菌基因组中叫PKS岛的一组基因合成）。研究人员表示，是这两种效应的结合，也就是需要两种细菌共存，才能创造驱动结肠癌发展的“完美风暴”。
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领导这两项研究的是美国约翰霍普金斯大的医学教授Cynthia L. Sears博士。2009年，Sears实验室曾在Nature Medicine[6]上发文证实，产生免疫蛋白IL-17的独特免疫反应是ETBF诱导肿瘤形成的关键。
为了证明IL-17对“ETBF和大肠杆菌”的联合促癌作用也很重要，科学家们删除了小鼠模型中的IL-17基因，使其不能产生IL-17。结果发现，与能够表达IL-17的正常小鼠不同，缺乏IL-17基因的小鼠在移植了ETBF和大肠杆菌（PKS+E. coli）后没有形成结肠肿瘤，证明了IL-17对细菌驱动结肠癌的重要性。
具体来说，ETBF产生的毒素会触发结肠免疫细胞产生IL-17。随后，这一炎症分子会直接作用于结肠上皮细胞，触发一种蛋白复合体的激活。该蛋白复合体被称为NF-κB，与促进进一步的炎症相关。NF-κB反过来还会诱导结肠上皮细胞产生多个信号分子，这些分子将招募更多被称为骨髓细胞的免疫细胞到结肠中。这些免疫细胞与炎症反应有关，可支持肿瘤生长。
研究还发现，ETBF“破坏”了黏液层，使得大肠杆菌（PKS+E. coli）能够大量粘附在结肠黏膜上，也正是在这里，细菌共同诱导DNA损伤的增加。DNA损伤是基因突变的前一步，后者是结肠癌形成的基础。
基于这些发现，Sears博士等认为，通过阻止ETBF和大肠杆菌（PKS+E. coli）在结肠中定植，或者开发靶向相关毒素的药物或疫苗或能预防甚至治疗结肠癌。
相关论文：
[1]Freddie Bray BScet al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence andmortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal forClinician(2018).
[2] 郑荣寿等. 2015年中国恶性肿瘤流行情况分析.《中华肿瘤杂志》（2019）.
[3] ChengchengJin et al.Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells.Cell(2019).
[4] Christine M. Dejea etal. Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilmscontaining tumorigenic bacteria. Science(2018).
[5] LiamChung et al. Bacteroides fragilis Toxin Coordinates aPro-carcinogenic Inflammatory Cascade via Targeting of Colonic Epithelial Cells.Cell Host & Microbe(2018).
[6]Shaoguang Wu et al. A humancolonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type17 T cell responses. Nature Medicine (2009).
参考资料：
1# 美国、中国、全球！三大癌症报告出炉，中国表现“抢眼”
2# 国家癌症中心：2019年中国最新癌症报告
3# Bacteriapromote lung tumor development, study suggests
4# Bacteriaplay critical role in driving colon cancers
5# 细菌诱导癌症发生的细节 | Science、Cell子刊共同揭示
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