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文：Jason E. Sandler, MD; Angelica D'Aiello, MD; and Balazs Halmos, MD
在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的管理中引入靶向治疗和免疫检查点抑制剂已经取得了显着进展。生物标志物驱动的靶向治疗彻底改变了致癌基因驱动的肺腺癌的管理。现在有多种药物可用于治疗EGFR、ALK和ROS异常的肺腺癌。此外，对于BRAF-，RET-，MET-，NTRK-和ErbB2-阳性亚群的研究也在不断深入。免疫生物标志物，例如PD-L1和肿瘤突变负荷（TMB）分析，可以告知临床医生如何选择合适的免疫疗法（单独或与化疗相联合）。
Jason E. Sandler, MD（本文作者之一）
我们目睹了局部晚期疾病管理的巨变。 PACIFIC研究建立了一个新的标准，在局部晚期的肺癌病人中，同步放化疗的标准方案后，使用PD-L1抑制剂Durvalumab，与标准治疗相比，Durvalumab延长无疾病进展生存超过 11 个月，成为为IIIb期患者人群带来显著 无病生存获益的首个药品。
但是令人失望的是，在最有可能治愈的早期患者群体，自从约20年前，辅助化疗作为可切除IB-IIIA患者标准治疗以来，近些年进展缓慢。从那以后，很多尝试都以失败告终，术后放疗（PORT荟萃分析试验组）、抗血管生成剂（ECOG 1505）和疫苗疗法（MAGRIT）均为阴性结果。辅助化疗仍然是可切除NSCLC患者的标准治疗方法。具有里程碑意义的国际辅助肺癌试验结果显示，基于顺铂的术后化疗可提高生存率，标志着NSCLC治疗的新时代。此试验中，5项关键试验的荟萃分析与这些结果相呼应，5年总生存（OS）效益为5.4％--但是辅助化疗在IA期NSCLC中发现有害。由于显着的毒性和长期治疗产生的并发症，辅助化疗带来的益处似乎随着时间的推移而减少。因此，重新启动研究的时机已经成熟，目的是改善我们的治疗策略。
TKI治疗的结果
在辅助治疗中引入靶向治疗的结果令人失望。在过去的15年中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）疗法已经在几项辅助研究中进行了尝试，结果不一，部分原因是由于患者选择不佳、试验设计不完美（下表，点击查看大图）。
TKI治疗早期NSCLC的主要临床研究
非分子选择的NCIC CTG BR19试验发现接受吉非替尼（易瑞沙）治疗的患者与安慰剂相比，IB-IIIA期患者没有获得明显的生存获益，即使是在基于EGFR突变状态的亚组分析中（尽管该子集非常小）。
RADIANT研究比较了厄洛替尼和安慰剂辅助治疗在完整手术切除后接受或未接受化疗的IB-IIIA期、EGFR阳性(IHC/FISH)患者中的效果，总体人群的OS没有显著性差异。在试验回顾分析中，发现与错误的生物标志物选择有关。虽然有一部分EGFR突变患者表现出DFS优势，但由于分层研究设计，结果并不显著，OS结果相同。
随后的多中心II期SELECT研究，研究厄洛替尼辅助治疗早期可切除的NSCLC患者的效果，使用了更有科学依据的生物标志物--EGFR突变。与历史对照组相比，本研究总体结果良好，达到了改善DFS的终点，但在没有真正对照组的情况下，结果难以解释。此外，停止辅助治疗后不久，复发率较高。该研究使人们产生一个担忧，即辅助靶向治疗可能缺乏实际疗效，可能只会延迟复发。因此，试验结果没有改变治疗实践。
由中国肺癌界领军人物吴一龙教授牵头的ADJUVANT研究，探讨吉非替尼vs长春瑞滨+顺铂辅助治疗II~IIIA期（N1-N2）EGFR敏感突变型非小细胞肺癌的效果，到达了其主要终点，吉非替尼组与化疗组的mDFS分别为28.7个月对比18.0个月，差异有统计学意义。但是，现有的OS数据没有明显的差异。在美国，该研究因吉非替尼组未提供标准化疗而受到争议。基于这些研究，辅助EGFR-TKIs可能有助于延迟复发，但OS的明显益处(此类研究的关键终点)仍不明确。另外，也有一些研究探讨 erlotinib 新辅助治疗(CSLC 0702, ML25444)的效果，尽管耐受性良好，但由于数据有限，尚不清楚新辅助厄洛替尼治疗是否具有有意义的生存益处。
由NCI主导的ALCHEMIST研究仍在努力证明TKIs对早期NSCLC的价值，需要筛查病人有无EGFR突变或ALK重排。尽管很多人对ALCHEMIST研究有很高的期望，但是这项试验进展缓慢，有人担忧它是否能够成功完成，研究是否已经过时（因为更有效的EGFR和ALK靶向药物的出现）。目前正在中国的一些III期研究，正在验证另一种第一代TKI--icotinib（Conmana）作为II-IIIA期NSCLC辅助治疗的潜力，包括ICWIP（NCT02125240），证据（NCT02448797）和ICTAN （NCT01996098）。
目前全球多中心的ADAURA研究已经开展，探讨osimertinib（Tagrisso，奥希替尼）用于EGFR突变的早期NSCLC的效果，奥希替尼是第三代EGFR TKI，靶向T790M突变。 奥希替尼已成为晚期疾病标准治疗的一线选择，这也使ADAURA成为目前备受关注的肺癌靶向辅助治疗试验。
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来源：
OncologyLive：
Early-Stage NSCLC Is Ripe for Change
原文References
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