许婷a 翻译 龚继芳a 审校
a北京大学大学肿瘤医院消化肿瘤内科
原文出处: Smoragiewicz, M., et al., Design and conduct of early clinical studies of immunotherapy agent combinations: recommendations from the task force on Methodology for the Development of Innovative Cancer Therapies. Ann Oncol, 2018. 29(11): p. 2175-2182.
编者按
创新肿瘤治疗发展方法学工作组（后文简称MDICT工作组）在2018年大会上提出了关于联合免疫治疗早期临床研究的设计与实施的很多注意事项。工作组在回顾中指出肿瘤免疫治疗研究火热的背后，存在着低效重复的现象。本文重点讨论了以下4个方面的问题：（1）合理进行联合免疫治疗临床试验需要哪些相关的数据支持？（2）免疫治疗临床研究的最佳研究终点与设计。（3）超进展；（4）提高效率与减少冗余。
新药开发办公室（NDDO）研究基金会在2006年建立了MDICT工作组指导新型抗肿瘤药物的研发。在此之前工作组已经发表了若干建议。2018年5月4日MDICT工作组与第18届抗肿瘤靶向治疗国际研讨会联合会议（ESMO-TAT）在巴黎召开。参会者包括来自学术界的专家、非营利组织、产业机构以及相关监管人员。本次会议的任务在于总结在肿瘤联合免疫治疗早期临床研究的设计与实施领域的前沿知识，并给出推荐意见。在本篇文章中，我们将报道大会以及工作组的建议。
肿瘤免疫治疗开启了抗肿瘤治疗的新阶段。抗CTLA-4、PD-1及PD-L1通路的药物是目前研究最充分的免疫治疗药物，并获得了包括治疗黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤以及错配修复缺陷（dMMR）或微卫星高度不稳定（MSI-H）实体瘤在内的多项上市许可。但是，只有一部分未经筛选的病人能够从免疫治疗中获益，且不同瘤种获益程度不一。例如抗PD-1单药治疗复发或难治霍奇金淋巴瘤的缓解率约65%-70%（其中有9%~22%的完全缓解），而抗PD-1治疗作为一线治疗进展期非小细胞肺癌则需要经过PD-L1表达水平的筛选或者联合化疗才能获得一定疗效。肿瘤对免疫治疗可能有持久的应答，甚至持续到停止治疗后很长时间，这一点在接受伊匹木单抗治疗的黑色素瘤患者的生存曲线的平台期就充分体现了。愈来愈多靶向其他免疫相关通路的新型免疫治疗药物正在进行临床前及临床研究。
早期临床研究中免疫治疗的评估仍面临许多挑战。肿瘤对免疫治疗药物的应答模式比较特殊，应用一些传统的评价方法，比如RECIST1.1疗效评价标准、中位无进展生存期（PFS）等可能不完全适用。因此，建立新的或者改良的研究终点以评价免疫治疗药物特殊的抗肿瘤作用是非常有必要的。另外，如何在适当的病人群体中合理有效地联合使用免疫治疗药物也具有很大的挑战性。
自靶向CTLA-4及PD-(L)1的免疫检查点抑制剂进入人们的视野以来，肿瘤免疫治疗领域经历了前所未有的发展。近期发表的一篇综述强调了免疫治疗领域的创新性以及挑战性。截至2017年9月，已经有2004个新的免疫治疗药物在研发过程中，其中超过900个已经进入临床，涉及271个不同的靶点。肿瘤疫苗在其中占比最多（344个），而细胞治疗发展最快，尤其是在中国。联合免疫治疗的临床研究也进展迅速，其中联合抗PD-(L)治疗的新靶点有165种。
这篇分析同时也提出了（免疫治疗领域）严重的重复和低效率现象。抗PD-(L)1的药物共160个，有50个已经进入临床，其中34个均为单克隆抗体。抗PD-(L)1联合抗-CTLA-4治疗是最常见的组合（251个临床试验），其次为联合化疗（170个临床试验）。在抗PD-(L)1联合治疗的临床研究中，预计平均纳入研究的患者数已经从2010-2013年的250到500名下降至2017年的＞100名。这反映出小规模的研究者发起的临床研究逐渐增多的趋势，而这些研究大多是在回答相似的问题，且通常为单中心的研究。在2017年前9个月，在 clinicaltrials.gov网站上公布了超过400个抗PD-(L)1联合治疗的临床研究，预计将纳入超过50000名患者。
MDICT工作组紧接着讨论了应用传统研究终点在评价免疫治疗过程中肿瘤动态改变所面临的挑战。假性进展是一种特殊的临床情况：根据RECIST1.1标准出现疾病进展（新的靶病灶，非靶病灶的明确进展，或者靶病灶径线总和的增加），但是经过随访发现这些病灶趋于稳定甚至缩小（图1A）。近期对临床研究的汇总数据分析发现，接受抗PD-1治疗的非小细胞肺癌和黑色素瘤的患者中，各有超过8%和14%的患者在发生了根据RECIST标准定义的疾病进展后出现部分缓解，虽然这一现象在总体肿瘤中的比例不足5%。一些MDICT工作组成员也强调了肿瘤超进展的情况。虽然肿瘤超进展的定义至少有三种，但不同文献均提出超进展是指在开始抗PD-(L)1治疗数周内出现的快速疾病进展现象（图1A）。不同的瘤种发生超进展的比例可能不同，根据回顾性数据报道，黑色素瘤为9%，非小细胞肺癌为16%，头颈部鳞状细胞癌中超过29%。量化免疫治疗开始前肿瘤生长的动态规律对于发现治疗期间肿瘤加速进展是否真的是超进展及其发生率至关重要。工作组讨论了充分告知患者肿瘤超进展的风险的必要性。但是，临床研究数据库往往仅收集基线影像学数据而并不保存患者既往影像学数据。已经有回顾性研究希望能为了解超进展的发生率提供更加准确的数据。在未来的临床研究中，我们需要收集更充分的临床资料。设置非免疫治疗的对照组也有助于识别免疫治疗中的肿瘤超进展。此外，例如MDM2/MDM4扩增、EGRF突变等潜在的基因标记物也正在研究中。
如何应用现有的以及潜在的研究终点评价免疫治疗临床研究中的假性进展、超进展、持续缓解现象引起了研究人员极大的兴趣。就像之前推荐的，时间相关的研究终点也许更能反映免疫治疗的抗肿瘤活性，例如PFS和总生存期（OS）（图1B）。基于肿瘤生长动力学的研究终点以及疗效质量也正在研究中。也有研究提出了iRECIST标准，这是根据免疫治疗的特殊性而对RECIST1.1标准改良后形成的标准 [27]。但在经过充分验证前，iRECIST定义的疗效和PFS仅应当作为关键或注册临床研究的次要研究终点。虽然iRECIST根本上是为了发现假性进展而设计的（图1A），但我们仍然推荐临床研究采集患者纳入研究前的临床数据并延长随访时间，这样有利于更好地了解免疫治疗早期临床研究中特殊的的肿瘤应答模式。总的来说，这些新颖的评价方案和研究终点可能有助于解析免疫治疗的生存曲线，并帮助我们决定是否进行后期的临床研究。
工作组也探讨了寻找免疫联合治疗标志物的必要性。现在已经发现一些肿瘤生物标志物可能与抗PD-(L)1治疗疗效相关，比如PD-L1表达水平、肿瘤浸润淋巴细胞、肿瘤突变负荷、炎性特征、错配修复缺陷，肠道微生物组学、LDH水平、嗜酸性粒细胞计数、淋巴细胞计数等宿主因素也是研究热点。但是这些生物标志物更多地是具有预后价值而非预测价值，并且缺乏敏感性和/或特异性。这些生物标志物能够帮助临床试验识别可能对免疫治疗有效的特殊群体，但在患者个体水平的应用价值有限。另外，了解免疫治疗药物的药效学特征对免疫细胞和肿瘤微环境的影响也尤其重要。例如，抗PD-(L)1治疗后肿瘤组织中T细胞功能相关标记物如颗粒酶B或基因表达谱的上调是与疗效相关的。另外，首次接触伊匹木单抗后，血清中高滴度的IL-2的诱饵受体-可溶性CD25，往往提示治疗反应差且预后不佳。治疗过程中生物标记物的监测也能够帮助我们制定合理的联合免疫治疗方案：在主要免疫治疗药物的基础上，根据生物标记物的提示及时联合第二种药物从而先发制“癌”。 不同的干预时机也需要深思熟虑，以达到将最佳疗效从疾病稳定提升到部分缓解甚至完善缓解的目的。
无缝设计的临床试验因其高效性和良好的数据以加速获得审批而得到大量关注。它将传统临床试验的不同阶段融为一体，早期阶段的中期分析结果可以直接触发后期的临床试验。默克公司研发的抗PD-1药物帕博利珠单抗在早期临床试验KEYNOTE-001(ClinicalTrials.gov编号, NCT01295827)看到疗效后迅速扩大了研究队列。从首例人体试验到加速获批黑色素瘤的适应证仅仅用了3年时间。现在，已经有40多种在研新药应用无缝设计研究方案。但是，其中也存在很多问题。这些试验需要研究者与申办方经常进行沟通和修改以确保试的安全性。另外，由于经常是多中心共同参与的试验，不利于累积临床经验和识别一些罕见的不良反应。而且这些研究缺乏特殊的目标，研究终点以及数据分析方案。国家癌症研究所药物研发指导委员会的临床研究设计工作组成员已经起草并准备发表关于无缝设计试验的推荐意见。
▲ 图1 肿瘤免疫治疗中的假进展、超进展以及解析后的生存曲线。（A）图A为假想的假进展或超进展患者的肿瘤生长曲线。假性进展知识根据RECIST1.1标准评价为疾病进展（新病灶，非靶病灶的明确进展或者靶病灶径线总和的增加）但是后续的CT检查提示“进展”病灶趋于稳定或者缩小。假进展可能出现在免疫治疗数周期后，而且病人的临床症状是稳定甚至改善的。iRECIST标准要求进行CT2检查帮助发现假进展。超进展是指患者在接受免疫治疗几周后出现的疾病加速进展现象，进展速度超过未接受治疗时。基线前的CT-1检查能够帮助我们确定肿瘤生长速度从而评判超进展现象。（B）图B是接受免疫治疗患者群体可能出现的PFS曲线。免疫治疗早期的疾病进展可能是超进展。比较中位PFS可能低估免疫治疗的疗效，从关键性分析的结果来看，免疫治疗能够显著改善患者的预后。
讨论
在系统的科学综述之外，MDICT工作组主要关注并讨论了以下四个问题。
合理进行联合免疫治疗临床试验需要哪些相关的数据支持？荟萃分析中提出现在临床上已经有靶向271种靶点的900多种免疫治疗药物，理论上可能衍生出无数种组合方案，因此需要合理的联合方式。令人担忧的是，在商业利益的驱使下，一些几乎甚至完全无效的药物与已有的免疫检查点抑制剂或者另一种无效的药物组合起来形成所谓的“挽救性治疗策略”，其根本上是没有合理依据的。MDICT工作组强烈建议应当以科学证据指导药物的联合使用，而不应本末倒置。
MDICT工作组强调必须有充分的临床前证据支持药物之间的协同或者累加作用。在临床前模型中要建立相关的药效学标志物以便于在早期临床试验中进行疗效评估。但是，临床前模型的免疫背景与人体不同，因此这些标志物能否照本宣科地应用于人体也有待商榷。例如，有文献建议免疫治疗的临床前模型需要综合考量宿主的年龄、微生物组学、肥胖等因素。工作组在讨论中提出，现在临床前模型相对缺乏，人源化小鼠模型的建立也许能帮我们走出这一困境，但还需要投入更多的工作和精力。最终来说，从研究模型到人体的转化也存在问题，因此基于人体的药效学研究以及创新性的试验设计同样非常重要。
免疫治疗临床研究的最佳研究终点与设计。之所以需要讨论免疫治疗的最佳研究终点，是因为免疫治疗中肿瘤特殊的应答模式 。鉴别真性和假性进展是一项极具挑战性的工作，分别承担着停止一个有效的治疗药物和继续一个无效的治疗药物的风险。MDICT工作组指出假性进展的患者往往临床表现是稳定甚至改善的。但是也有一些的病人出现短暂的症状恶化，尤其是一些特殊部位病灶出现假性进展时（如颅内病灶）。时间相关的研究终点，例如PFS或1年/2年的总生存率（与中位生存期不同）可能是评价免疫治疗药物更敏感的研究终点指标。另外，他们也强调了进行大样本数据的荟萃分析以优化研究终点的必要性。OS是研究终点的金标准，但是因为很多姑息性治疗措施的存在，敏感性相对会低一些。
随机对照的方法对于联合治疗的II期和III期临床试验是非常重要的，特别是对于其中一个药物已经被证实有临床疗效的时候。回顾性应用同期的历史数据固然重要，但仍不能取代前瞻性随机试验的地位。
评价药效学标志物对于联合治疗的早期临床试验非常重要，应当成为这类试验的目标之一。一旦RP2D（II期临床的推荐用药剂量）确定后，在大样本的后期研究之前，推荐在扩展组的治疗过程中进行活检获取肿瘤组织标本。多重免疫组化等新技术的出现能帮助我们从有限的组织中提取更多的信息，解析肿瘤微环境的空间异质性。因此，也有人呼吁在活检组织病理学中寻找药效学标志物。
超进展。超进展在本次会议中引起了激烈的讨论。MDICT工作组的一些成员甚至质疑超进展是否真实存在，另一些成员则提出在一些病人中超进展可能实际上是假性进展。虽然缺乏具体数据的支持，免疫治疗中的超进展现象比化疗中更常见。为了明确这一推测，首先需要赋予超进展一个通用的定义。缺乏患者既往的影像学资料是这一领域研究的重要障碍之一，但是我们正在从各个研究中心收集数据以解决这个问题。系统地回顾患者临床研究治疗前的影像学变化可以帮助我们对比既往治疗前后肿瘤生长规律的改变，从而了解新型治疗方案对于疾病的影响。在发生超进展时再次取得组织样本也对研究超进展的机制至关重要。
提高效率与减少冗余。荟萃分析证实了MDICT工作组成员的猜测：免疫治疗虽然是前所未有的创举，但也存在着研发效率低和冗余的问题。我们是否真的需要多达251个临床试验来评价抗PD-(L)1联合抗CTLA-4治疗的疗效？化疗是与免疫治疗联合的第二大类治疗手段，共170个临床试验评价了多种联合化疗方案，因为不同疾病所适用的化疗方案存在差异。越来越多的研究表明化疗药物诱导免疫原性细胞死亡的能力存在差异，因此是否存在最优的联合化疗方案也是值得探讨的问题。现在，小型的研究者发起的临床试验数量逐渐增加，其中很多研究目的类似，都在单一的研究中心实施，但却难以达到统计学分析所需要的样本量，在浪费大量资源的同时并没有真正意义上解决问题。
参考文献（略）
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