超声异常和疑似单基因遗传病胎儿的临床WES分析

    在美国，胎儿畸形发生率大约为3%，并导致了20%的婴儿死亡，其中许多被认为有潜在的遗传病因。目前的实践指南建议，当超声或其他胎儿成像检测到胎儿异常时，建议将核型和染色体微阵列分析(CMA)作为一线检测方案。这些测试能够检测30-40%的受试妊娠中的非整倍体、染色体重排或拷贝数变异(CNV)。

    虽然这些基因检测方法对于产前基因诊断是非常宝贵的，但在大约60%的病例中，胎儿异常的潜在病因仍未得到解决。这些未解决的病例中有一部分可能是由于单基因缺陷导致的孟德尔遗传病。之前，临床医生依赖于单基因或基因Panel的高通量测序来探索孟德尔病特征的分子诊断。然而，这种方法通常需要相当高水平的鉴别诊断，而且很耗时。这是产前医学中的一个临床难题，由于子宫内显像或胎龄的固有限制，缩小鉴别诊断的能力可能受到不完全表型信息的限制。即使在妊娠期间表现出的临床表型是高特异性的，如果疾病基因的变异不包括在所选的基因Panel中，靶向基因检测也可能产生阴性结果。

    对这一诊断挑战的一个解决方案是全外显子测序(WES)，这已被证明在出生后的遗传检测中提供了一个有价值的诊断选择，因为它不是疾病或基因特异性的，而且不需要关于观察到的表型的潜在致病基因的列表。因此，全外显子测序已开始纳入儿童和成人的临床诊断。虽然已经有多篇文献显示WES在产后的诊断和临床应用，但是WES与产前诊断的结合受到了更多的限制。其中一个原因是缺乏关于产前WES临床应用的信息。最近贝勒医学院的杨亚平等教授对超声异常怀疑单基因遗传病的胎儿进行产前WES的结果进行回顾性分析，相关结果发表于顶级期刊Genome Medicine。

该研究包括146个产前超声异常样本，分别进行单人WES、trio WES或者产前trioWES。

132例在WES检测前进行了基因芯片检测且检测结果为阴性。146例样本有46例获得明确分子诊断，诊断率32%，部分结果如下：

59个致病或可能致病位点包括8个移码突变、11个无义突变、7个影响剪切突变、2个非移码插入缺失、31个错义突变。产前trio WES的阳性率最高为35%（n=22/62），单人WES为21%（n=7/33），普通trioWES为33%（n=17/51）。其中产前trio WES的报告周期仅为2周。

多器官异常的阳性率更高

有颅面畸形和肌肉骨胳异常的患者阳性率更高。

从遗传模式上看，常染色体显性遗传占50%，常染色体隐性遗传占41%，9%为X染色体连锁遗传。

总结

通过2周的快速平均TAT，能够对35%的进行产前trio WES分析的进行中的妊娠提供分子诊断。实现了32％的总体诊断率，包括先证者WES，标准trio WES和产前trio WES的所有亚组，在多器官系统和颅面畸形胎儿的结构异常胎儿中表现出更高的分子阳性诊断率，最后，证明了产前WES可以为家庭和临床医生在生殖计划和决策、复发风险估计和医疗管理方面提供实质性的优势。因此，本研究证明了产前全外显子组测序可以作为产前遗传诊断领域有希望的新选择。结论是，尽管需要在不同类型胎儿表型中的临床应用进行更多的研究，但可以在特定的病例中提供产前外显子测序，优先在有经验的多学科团队的指导下实施，这些团队包括产前遗传学专家，他们与有产前诊断和全基因组测序经验的实验室密切合作。

作者介绍

周在威 博士  毕业于上海交通大学医学院，上海寻因生物创始人，公司主要业务包括临床生物信息学实操培训、NGS工作站与生信流程开发（单基因、WES-CNV、NIPT-PLUS、cnv-seq）、遗传病临床与科研分析，欢迎有需要的朋友洽谈，联系微信号wei233993.