紫杉醇是从裸子植物红豆杉的树皮中提取出的一种三环二萜类次生代谢产物，通过作用于肿瘤细胞微管蛋白，使肿瘤细胞在有丝分裂过程中不能形成纺锤体和纺锤丝，抑制有丝分裂过程，抑制细胞分裂和增殖，达到抗肿瘤作用。自从上世纪60年代发现以来，在基础实验和临床试验中发现其具有良好的抗肿瘤作用，被认为是治疗乳腺癌最有效的细胞毒性化疗药物。
乳腺癌在我国女性中发病率高的一类恶性肿瘤，目前临床上的治疗手段主要有手术治疗和放化疗，药物治疗根据乳腺癌分子分型分为内分泌治疗、化疗和抗HER2靶向治疗。尽管目前有多种针对乳腺癌的靶向药物，但是由于其高效的肿瘤杀伤作用和低廉的经济成本，目前仍广泛用于乳腺肿瘤的临床治疗。
近年来，有文献报道在小鼠模型中观察到紫杉醇在抑制乳腺肿瘤生长的同时，促进肿瘤转移！这主要是因为紫杉醇增强肺内皮细胞上的血管内皮生长因子受体VEGFR-1的表达，使得肿瘤细胞易于粘附和转移。另有文献报道紫杉醇增加肺周围血管TIE2+巨噬细胞功能，促进其在乳腺癌的原位浸润，导致肺转移。
以上研究表明紫杉醇的促肿瘤转移作用机制包括促进原发肿瘤中的癌细胞侵袭帮助肿瘤细胞逃出原发灶和二次转移部位如肺部的微环境帮助肿瘤细胞转移到肺。
近日，来自洛桑联邦理工学院的Jeffrey W. Pollard和Michele De Palma 教授在《Nature Cell Biology》杂志发表研究论文为紫杉醇促进乳腺癌转移再添新证。这一次，作者将目光聚焦在肿瘤外泌体上，即紫杉醇促进肿瘤释放外泌体，外泌体中的ANXA6介导了肿瘤细胞转移。
我们简单介绍一下本文研究内容，作者首先在转基因小鼠中发现紫杉醇可以减轻荷瘤小鼠瘤重同时通过荧光技术发现紫杉醇处理可以增加乳腺癌肺转移。但是，作者在外周血中没有检查到循环肿瘤细胞。由于经血液系统转移是肿瘤转移的两条重要途径，作者猜想乳腺癌系统可能是通过其他途径发生转移的。而肿瘤细胞能够分泌出外泌体，外泌体是细胞分泌的微小膜泡，具有脂质双分子层，里面携带多种蛋白，脂类，DNA，RNA等信号分子，是细胞之间信息传递的载体。进一步研究发现，应用LC-MS/MS技术分析紫杉醇处理前后肿瘤细胞分泌的外泌体中的蛋白质组变化发现ANXA6蛋白在紫杉醇处理后发生富集。同时，作者通过实验验证了ANXA6蛋白是促进肿瘤转移到肺组织中的关键所在。
携带ANXA6的外泌体经血液流经肺组织后，ANXA6将会诱导肺组织表达趋化因子CCL2。而CCL2被报道增强Ly6C+CCR2+单核细胞相关的乳腺癌转移，作者通过实验发现Ly6C+单核细胞浸润的确会促进肿瘤转移。最后上升到临床样本中，作者检测了接受阿霉素+环磷酰胺和紫杉醇序贯新辅助治疗的患者的血样，发现6名患者中的5人在治疗后血液中外泌体的ANXA6上升，新辅治疗结束后，肿瘤患者血液外泌体中ANXA6表达也降了下来，提示作者研究发现的重要临床意义。
图1 临床病人在接受紫杉醇治疗对ANXA6表达的影响
简言之，作者发现紫杉醇等化疗药治疗乳腺癌患者后，尽管肿瘤体积减小，但是血液中外泌体内的ANXA6蛋白表达增多，下游通过CCL2激活肺组织中单核细胞浸润，改变肺组织微环境，为乳腺癌肺转移提供有利条件。
抗肿瘤药物竟然能够促进肿瘤转移，研究结果看起来让人觉得匪夷所思！那么，这篇论文的研究结果可信度究竟有多少呢？
在小编看来，本文的研究结果基本是在小鼠体内完成，比较纯粹的体外细胞水平的研究，本文的研究结果是更接近体内真实生物事实的，因此研究结论是有一定可信度的。古人云做学问不可闭门造车，目前已有多篇文献报道紫杉醇促进肿瘤转移的作用，只是不同论文中解释的机制不同，因此这个结论已不是一家之言，该结论的可信度进一步提升。
既然结论可信，这些论文能撼动紫杉醇在临床治疗中的应用吗？
小编认为，紫杉醇的治疗作用是真实存在的，其促进肿瘤转移的作用也是事实，紫杉醇的促转移作用可能是紫杉醇治疗的副作用之一，但是目前不能动摇紫杉醇在乳腺肿瘤临床治疗中的关键地位。原因有二：1、紫杉醇的有效性和普适性。尽管临床上根据分子分型采用内分泌治疗、抗HER2治疗等手段，首先就限定了肿瘤亚型，而目前紫杉醇是几乎适用于所有亚型且杀伤肿瘤效果也较好。2、紫杉醇价格便宜。这点就不必再说了。
因此，笔者认为，看到类似的结论后不必惊慌，我们应理智看待化疗药的作用，化疗药潜在的副作用就在那里，你见或者不见，它都在那里，直面它，寻找紫杉醇促转移的分子机制，并寻找可能的克服策略，这才是解决问题的关键。当下而言，两权相害取其轻，紫杉醇的治疗意义是远大于其促转移意义的，主要矛盾是延长患者生命，再寻找解决其促转移的“副作用”的方法。乳腺癌患者使用紫杉醇，尽管存在促转移的潜在风险，但这与饮鸩止渴是有本质区别的，毕竟缩小肿瘤延长生命对患者而言是当下最重要的任务。
原文标题Chemotherapy elicits pro-metastatic extracellular vesicles in breast cancer models
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