晚期NSCLC患者应用分子靶向药物治疗时，常常面临各种意想不到的突变和耐药，难免要过渡到后线治疗，如何精确的发现患者耐药机制，帮助后线用药是医生不得不多方面考虑的问题。本期病例患者，经历5线治疗，目前使用贝伐珠单抗+靶向药物+化疗治疗模式，OS已超过4年，治疗为何如此成功，本期病例为你解答。
病例详情
基本情况：
患者，女性，60岁。
2014年12月24日上海中山医院支气管镜病理（14S39099）示：（右上叶后段）见少量癌细胞，倾向非小细胞肺癌。
2014-12-23中山医院胸部CT增强：右肺上叶占位（3.6*2.4cm）伴右肺门及纵膈淋巴结增大。
腹部、盆腔CT增强、头颅MRI：未见转移征性象。
骨扫描：全身多处肿瘤骨转移（胸骨体、第8、11胸椎、第1腰椎、左侧第3、11后肋、右侧第5后肋、骨盆多处、左侧股骨上段见放射性异常浓聚）。
临床分期：C-T2aN2M1b(骨) IV期
治疗经过：
一线治疗：2014.12.31-2015.4.6行DP方案（艾素60mg d1、8+捷佰舒100mgd1 ivgtt q3w）化疗4次。
疗效评价：SD。
维持治疗：2015-05至2017-04一代TKI维持治疗。
2017-04-15骨扫描：全身多发肿瘤骨转移。
2017-04-10头颅MRI增强：左基底节区-左侧脑室后角旁强 化结节，考虑转移瘤可能大（约5.4*6.2mm）。
疗效评价：PD。
二线治疗：2017年5月行外周血EGFR检测示未见突变（数字PCR）；2017.6.12自行服用靶向药AZD9291（印度版）。无不良反应。
2017.12.21胸部平扫CT：右肺上叶后段恶性占位（1.7*1.9cm），与2017-8-22片相仿。
2017.12.21头颅平扫MRI：左侧基底节区、左颞、顶叶异常信号灶，与2017-7-18老片相仿。
疗效评价：SD。
因CEA由369.36ng/ml（2017.10.10）升至442.98ng/ml，患者于2017年12月自行停药。
2017.12开始我院口服中医汤药治疗。
2018.3.23胸部CT：SD（略增大）。
2018.3.26骨扫描：全身多发肿瘤骨转移。骨质疏松。2018.3.27头颅MRI：颅内多发转移瘤，较2017-12-21前片明显进展。
疗效评价：PD。
2018.03.30静脉血NGS基因检测示：EGFR21 L858R(+)。
三线治疗：2018.04.04-04.17行头颅放疗10次；2018.04.27开始厄洛替尼150mg qd po。患者出现甲沟炎、轻度口周皮疹。
2018.05.23胸部CT：右肺上叶后段恶性占位并右肺转移可能，病灶较2018-03-23前片缩小。
2018.05.29头颅MRI：左枕顶叶、基底节区及右顶叶多发脑转移瘤，较前2018-03-27片好转，前片所示小脑转移瘤未见确切显示。
疗效评价：PR。
2018.08.10胸部平扫CT：右肺上叶后段恶性占位（1.6*1.1cm）并右肺转移可能，病灶较2018-05-23前片稍大。
2018.9.13燃石血178基因检测：EGFR21外显子L858R错义突变，丰度0.25%，ROS1 31号外显子错义突变 丰度0.67%。
2018-10-08头颅平扫MRI：左侧小脑半球、枕顶叶、基底节区及右顶叶多发转移瘤，较2018-5-29老片进展。
疗效评价：PD。
四线治疗：抗血管生成抑制剂300mg+一代TKI抑制剂150mg qd po 治疗2次。
2018-11-22胸部平扫CT：右肺上叶后段恶性占位并右肺转移（1.5*1.4cm），与2018-10-08片比较，转移灶稍增多。患者头晕头痛较前明显，行走不稳。
疗效评价：PD。
五线治疗：抗血管生成抑制剂300mg D0+ 培美曲塞600mg D1+一代TKI抑制剂150mgqd po D8-21 治疗3次。
2019.1.15头颅MRI：颅内多发脑转移瘤(最大0.8cm)，较前2018-05-29片多数病灶缩小。
2019.1.11胸部CT：右肺上叶后段恶性占位（1.8*1.7cm）并右肺内、叶间裂转移，部分胸腰椎及双侧肋骨骨转移；与2018-11-22老片比较相仿。
2019.2.25骨扫描：全身多发骨转移较前好转。
病史小结
胸部CT变化：
骨扫描变化：
头颅磁共振变化：
CEA变化：
治疗回顾：
专家讨论
此患者在整个治疗过程中，曾行一代TKI维持治疗2年余，及三代TKI后，再次检测出现EGFR 21外显子 L858R 突变，厄洛替尼治疗后仍然短时间内有效，如何解释？
血管靶向联合一代TKI治疗后，患者神经相关症状加重，且肺内病灶有缓慢增大，考虑疾病进展。结合基因检测，EGFR21外显子突变合并ROS1突变。在此基础上，联合培美曲塞后，患者症状明显改善，颅内病灶缓解，如何解释？肿瘤异质性？
孙建国：三代TKI后，患者再次检测出现EGFR21外显子 L858R 突变，这时突变丰度是首要关注的点。后续治疗过程中，TKI联合培美曲塞，患者症状明显改善，这时无法确定TKI是否继续发挥作用。
赵明芳：患者从2018年3月至9月，肿瘤负荷持续增加，NGS血检检测出L858R和ROS1错义突变，究其原因是肿瘤负荷增大导致血检阳性的几率增大。患者曾行一代TKI维持治疗及三代TKI后，再次厄洛替尼治疗后仍然短时间内有效，这是由于肿瘤有多个不同细胞克隆群，在药物选择作用下，药物敏感的细胞克隆群逐渐消失，药物不敏感的细胞克隆群逐渐增多，而在AZD9291治疗10个月后，厄洛替尼敏感的细胞克隆群又逐渐增多，但它不是主要的克隆细胞群，所以药物有效时间会相对更短。后续治疗中，抗血管联合化疗是非常及时，但靶向药物是否起效，靶向药物是否需要保留，仍有待商榷。
周彩存：目前的联合治疗方案，临床实践中通常会停用靶向药，仅选择贝伐单抗联合化疗。另外，三代TKI治疗后，厄洛替尼治疗短时间仍有效，患者是否有C797S突变或其他原因改变，尚无定论，而ROS1突变意义不大，无法指导用药。
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