IRE1α-XBP1通过调节线粒体活性控制卵巢癌中的T细胞功能

肿瘤通过创造扰乱T细胞代谢和效应功能的恶劣微环境来逃避免疫控制^[1-4]。然而，肿瘤内T细胞如何整合和解释代谢应激信号尚不清楚。Nature最近出刊了一份报告：卵巢癌作为一种侵袭性恶性肿瘤，标准治疗无效，目前的免疫治疗^[5]诱导内质网应激，并激活T细胞中未折叠蛋白反应的IRE1α-XBP1轴，以控制其线粒体呼吸和抗肿瘤功能。

在从卵巢癌患者收集的标本中分离的T细胞中，XBP1的上调与T细胞向肿瘤的浸润减少和IFNG mRNA表达降低相关。从卵巢癌患者获得的恶性腹水可抑制葡萄糖摄取并引起T细胞中的N-连接蛋白糖基化缺陷，从而触发抑制线粒体活性和IFN-γ产生的IRE1α-XBP1激活。从机制上讲，XBP1的诱导调节了谷氨酰胺载体的丰度，从而限制了在葡萄糖剥夺条件下维持T细胞中线粒体呼吸所必需的谷氨酰胺流入。转移性卵巢癌环境中的XBP1缺陷型T细胞表现出全局转录重编程和改善的效应能力。因此，携带卵巢癌并且在T细胞中选择性缺乏XBP1的小鼠表现出优异的抗肿瘤免疫力，延迟的恶性进展和增加的总体存活。控制内质网应激或靶向IRE1α-XBP1信号传导可能有助于恢复癌症宿主中T细胞的代谢适应性和抗肿瘤能力。

             

图1

IRE1α在内质网（ER）应激下从XBP1 mRNA中切除26个核苷酸的片段，以产生编码功能活性XBP1蛋白的剪接形式。该转录因子通过诱导参与蛋白质折叠和质量控制的基因来介导对ER应激的适应。IRE1α-XBP1赋予具有致瘤能力的恶性细胞，同时破坏癌相关骨髓细胞的功能。然而，尚不清楚该途径是否在T细胞中本质上起作用以影响恶性进展。

与来自患有卵巢癌的患者的样本分离的肿瘤内和腹水中CD4+和CD8+ T细胞显示，与来自无癌症的女性的外周T细胞相比，XBP1 mRNA剪接增加（图1a，b）。肿瘤内T细胞中的XBP1水平与HSPA5和DDIT3的表达相关，HSPA5和DDIT3是指示未折叠蛋白反应（UPR）活化的基因；这表明这些细胞原位经历ER应激（图1c）。 XBP1，HSPA5和DDIT3的表达增加与我们分析的标本中T细胞浸润减少有关（图1d）。然而，只有XBP1表达与肿瘤内T细胞中IFNG水平降低相关（图1e），这表明ER应激驱动的IRE1α-XBP1激活可能影响卵巢癌中的T细胞功能。

图2

XBP1剪接主要在卵巢癌腹水中存在的T细胞中观察到（图1b），这是一种免疫调节和致瘤性液体，常常积聚在患有转移性或复发性疾病的患者中。我们利用这个环境来检查卵巢癌是否在T细胞中诱导IRE1α-XBP1以控制它们的活性。我们专注于CD4+ T细胞，因为它们是卵巢癌腹水中的主要白细胞群，并且因为在这种情况下调节其保护能力的机制仍不清楚。将患有卵巢癌的患者的腹水的无细胞上清液处理后，来自未患癌症的女性的预活化CD4+ T细胞表现出XBP1的剂量依赖性增加（图2a）。基于荧光激活细胞分选（FACS）的分析证实了响应于暴露在腹水中的XBP1的表达（图3a，b）。用ER应激物衣霉素处理的T细胞显示出强烈的XBP1染色，其被IRE1α抑制剂4μC消除（图2b）。缺氧，酸性pH和营养剥夺会破坏ER稳态并触发UPR11。尽管卵巢癌腹水在体内缺氧，但研究者们观察到即使在常氧情况下暴露于该液体的T细胞中XBP1s的表达（图3a，b）。独立腹水样品的pH值在中性范围内。腹水治疗适度增加活性氧的水平，但这种作用不是T细胞中XBP1表达的原因（图2c，d）。葡萄糖对于N-连接蛋白糖基化是必需的，因此，其可用性的改变可引起ER应激。在CD4+ T细胞中腹水葡萄糖浓度和XBP1表达之间未发现相关性（图2e，f）。然而，腹水暴露抑制了CD4+ T细胞中主要葡萄糖转运蛋白GLUT1的表达（图3c，d）。该结果与观察到卵巢癌患者腹水中存在的T细胞表现出可忽略不计的GLUT1表面表达一致。

图3

实验证据表明，卵巢癌利用UPR的IRE1α-XBP1轴来削弱T细胞代谢和抗肿瘤能力。该研究结果表明T细胞在肿瘤中经历适应不良的IRE1α-XBP1激活，其中葡萄糖可用性受到限制，同事瘤内T细胞中ER稳态的破坏作为整合的“免疫代谢检查点”起作用，其影响癌症宿主中的适应性免疫和恶性进展。

参考文献

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