全文共2900字，预计阅读时间10分钟
肾细胞癌是最常见的成人泌尿生殖系统恶性肿瘤，每年全球死亡人数超过了10万例。近10年，随着对肾透明细胞癌驱动基因的了解，小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)揭开了晚期肾细胞癌治疗的历史新篇章，抗血管类药物舒尼替尼被各大指南推荐为一线用药，但毒副反应限制了这类药物的临床广泛应用，同时在高危人群中的疗效也不尽人意。2015年，基于Ⅲ期研究CheckMate-025的结果，纳武利尤单抗被FDA批准用于治疗既往曾接受过抗血管生成治疗的转移性肾细胞癌患者，肾细胞癌进入免疫治疗时代。然而，目前的证据表明，并非所有患者都能从免疫检查点抑制剂单药治疗中获益，在不加重毒副反应的前提下，新的联合治疗方案被提出。今天，小编要给大家分享一篇发表在《JAMA Oncology》上的综述，回顾分析了近年来免疫联合治疗肾细胞癌所取得的进展。
参与肾细胞癌治疗的相关免疫受体包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(CTLA-4)，在活化的T细胞中表达的PD-1受体，以及在免疫细胞和肿瘤上表达的PD-L1受体细胞。
免疫联合治疗的机制原理示意图
A:肿瘤增殖机制
B:免疫检查点抑制剂及VEGF抑制剂作用机制
基于免疫联合治疗方案的临床前研究结果，研究者们进行了大量的临床试验，主要集中在评估双重免疫检查点抑制剂或免疫检查点抑制剂联合VEGE抑制剂治疗肾细胞癌的临床疗效。
表1 早期免疫联合治疗晚期或转移性肾细胞癌临床试验
注：AE:不良事件；ALT:丙氨酸转氨酶；AST:天冬氨酸转氨酶；CR:完全缓解；PR:部分缓解；DLT:剂量限制性毒性；DOR:反应持续时间；ITT人群:意向治疗人群；NR:尚未达到；NE:无法使用；ORR:客观缓解率；PFS:无进展生存期
2018年3月21日，《新英格兰医学杂志》在线发表了纳武利尤单抗+伊匹单抗用于一线治疗初诊晚期或转移性肾细胞癌患者的研究结果。CheckMate-214是一项随机、开放性的Ⅲ期研究，评估纳武利尤单抗联合伊匹单抗方案对比舒尼替尼用于初治晚期或转移性肾细胞癌患者的疗效和安全性，包括关键亚组数据。
2014年10月至2016年2月期间，共入组1096例患者，随机分配至纳武利尤单抗+伊匹单抗组(n=550例)或舒尼替组(n=546例)。中高危人群亚组中，纳武利尤单抗+伊匹单抗组为425例，舒尼替尼组为422例。
中位随访25.2个月，结果显示接受纳武利尤单抗+伊匹单抗的患者ORR、PFS和OS均高于接受舒尼替尼治疗的患者。亚组分析发现，纳武利尤单抗+伊匹单抗组患者的中位OS尚未达到，而舒尼替尼组为26.0个月，ORR为42％ vs 27％，完全缓解(CR)率为9％ vs 1％，中位PFS为11.6个月 vs 8.4个月。
纳武利尤单抗+伊匹单抗组的安全性优于舒尼替尼组。任意级别的治疗相关不良事件(AEs)发生率，纳武利尤单抗+伊匹单抗组和舒尼替尼组分别为93%和97%；3-4级AEs发生率为46% vs 63%。因AEs导致的治疗停止，两组分别为22%和12%。基于该研究结果，2018年4月16日FDA批准纳武利尤单抗联合伊匹单抗用于治疗中度或低风险的先前未经治疗的晚期肾细胞癌患者。
2018年度ASCO GU公布了PD-L1单抗阿特珠单抗联合贝伐珠单抗用于晚期肾细胞癌一线治疗的临床研究结果。IMmotion-151是一项随机、对照的Ⅲ期研究，评估阿特珠单抗联合贝伐单抗对比舒尼替尼治疗用于初治晚期肾细胞癌的疗效。
研究共入组915例患者，其中PD-L1阳性患者362例(40%)，结果显示在PD-L1阳性患者中，PD-L1单抗阿特珠单抗+贝伐珠单抗组获得的PFS显著优于舒尼替尼治疗组(11.2个月 vs 7.7个月)，ORR为43% vs 35%。而ITT人群的PFS时间分别为11.2个月与8.4个月，ORR分别为37%与33%。安全性方面，联合治疗组的不良事件发生率明显低于舒尼替尼组。
表2 CheckMate-214与IMmotion-151的研究结果
这两项结果的公布，将陆续改写晚期肾癌的治疗指南，中高危患者推荐纳武利尤单抗联合伊匹单抗，而PD-L1阳性患者推荐阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合。但对于晚期肾癌的一线免疫治疗，不仅限于此，后续将会有数项PD-1单抗与TKI制剂联合用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期研究，包括帕博利珠单抗联合阿昔替尼或仑伐替尼，这些已经公布的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示疗效显著，ORR超过50%，因此晚期肾癌的治疗将会成为免疫联合治疗的天下。
表3 正在进行的Ⅱ/Ⅲ期免疫联合一线治疗晚期肾细胞癌临床试验
几个需要我们考虑的问题
两种免疫检查点抑制剂联合应用的安全管理。免疫联合治疗可能成为晚期肾癌一线治疗的重要补充，如何进行优化选择成为未来的重点。从checkmate214与IMmotion151研究来看，IMDC危险分层与PD-L1阳性表达成为选择依据，但同时要看到药物不良反应也是重要的选择，纳武利尤单抗+伊匹单抗联合治疗组高达60%的患者需要接受糖皮质激素处理免疫相关的不良反应，IMmotion151联合治疗组的该比例获得明显下降，仅仅为16%，但免疫相关的副反应在临床上需引起高度重视和综合管理。
患者发生AEs是否仍可获益。现有数据表明，这些患者可能仍有反应或存活。在纳武利尤单抗+伊匹单抗联合治疗黑色素瘤患者的Ⅱ期研究中，68%的患者因为毒性作用而停止治疗，但最终达到了客观疗效。
PD-L1的表达水平是否反映了免疫联合治疗方案的疗效。PD-L1表达是转移性肾细胞癌预后的阴性标志物。然而，PD-L1表达的预测是不确定的。在CheckMate 214中，纳武利尤单抗+伊匹单抗对PD-L1表达水平较高的患者的影响明显大于表达水平较低的患者。然而，PD-L1表达水平较低的患者，纳武利尤单抗+伊匹单抗比舒尼替尼具有更高的ORR和更长的OS。因此，尽管无论PD-L1表达水平如何，纳武利尤单抗+伊匹单抗治疗都比舒尼替尼更有优势，但这种优势随着表达水平的升高而更明显。类似的结果在IMmotion 150和IMmotion151试验中也有报道，无论PD-L1表达水平如何，阿特珠单抗联合贝伐单抗治疗疗效均优于舒尼替尼，但在PD-L1水平较高时，优势更大。
免疫治疗相关不良事件
参考文献
Saby George,MD;Brian I.Rini,MDHans J.Hammers,MD,PhD;Emerging Role of Combination Immunotherapy in the First-line Treatment of Advanced Renal Cell Carcinoma A Review.JAMA Oncology,2018(12).
DOI:https://jamanetwork.com/journals/jamaoncology/article-abstract/2716076
联系客服
