Ozanimod结构
Ozanimod不仅可以缓解免疫系统对神经髓鞘的攻击(S1PR1作用),还可以促进髓鞘再生(S1PR5作用)加强修复,已针对多种免疫疾病进行研究。其作为新基管线中重要的资产,由新基于2016年花72亿美元收购Receptor获得,曾被预测2021年的销售额将达到17亿多美元,可上市之路不如预期顺畅。当时FDA经过初步审查后表示其NDA申请的临床前和临床药理部分存在空白。后在2018年AAN年会上,新基公布了SUNBEAM和RADIANCE B的试验结果,显示ozanimod与IFN β-1a相比,在年复发率(ARR)上达到了研究的部分主要终点,并具有剂量依赖性,同时减少了脑体积损失,但同时也提到了一个活性代谢物。业界当时推测这可能就是FDA口中的空白。目前除已NDA的RMS,对溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病(CD)的研究也已进入临床三期阶段。
S1PRs是一类G蛋白偶联受体,是脂质信号分子1-磷酸鞘氨醇S1P(Sphingosine 1-phosphate,S1P)靶标,共有五种亚型,包括S1PR1~S1PR5(EDG1、EDG5、EDG3、EDG6、EDG8),S1PRs亚型的分布及其介导的细胞信号和生理功能如下表所示(来源于参考文献2)。S1P与受体作用在很多生理和病理过程中发挥重要的调节作用。体内S1P的来源主要是神经酰胺CER脱羧后转化成的鞘氨醇SPH的降解,其中作用的酶为鞘氨醇激酶(SphK)。而S1P经S1P裂解酶和S1P磷酸酶降解以维持体内的动态平衡。
近年,Sphk-S1P-S1PR信号通路及其在炎症、肿瘤、动脉粥样硬化、自体免疫系统疾病、神经系统疾病等多种疾病中的作用越来越受到重视,目前研究进展最快的适应症为MS。全球约有250万人受该病影响,其中美国占40万。大约85%的MS患者最初被诊断为RMS,10-15%的MS患者为其他病程类型。自无选择性的芬戈莫德在2010年上市之后,这一领域已很多年无新药上市。First-in-class药物芬戈莫德(作用机理图如下,消旋体实际上为前药,起作用的是经鞘氨醇激酶催化生成的S-芬戈莫德单磷酸酯)存在心动过缓、黄斑水肿、高血压等常见的不良反应,为了减少靶点相关不良反应,降低非选择性相关的不良反应,以SP1Rs中亚型为特异性靶点的药物逐渐被研发,已有多款药物进入中晚期临床阶段。
芬戈莫德结构(类似S1P)
芬戈莫德(FTY720)作用机理(来源于参考文献5)
T细胞介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘病变是MS的主要发病机制。S1PRs调节剂用于治疗MS的研究中,诺华靶向S1PR1和S1PR5的Siponimod是靶点与Ozanimod相同,研发速度相当的药物。该药针对继发进展型多发性硬化(SPMS,RMS后的一个病程类型,10年内约25%,20年后50%,30年后75%)成人患者的上市申请已于2018年10月获得FDA和EMA受理,且持有优先审评券,预计将于今年年底上市,将成为首个SPMS的药物,被预测销售额可超10亿美元。而爱可泰隆的Ponesimod治疗MS也处于三期阶段。此外值得一提的是百健的S1PRs药物,即曾与Ozanimod齐头并进的Amiselimod。百健在2015年才从田边三菱获得亚洲以外全球研发和市场授权,可在2016年第三季度就宣布停止Amiselimod开发而将注意力转向靶向lingo-1人源单克隆抗体Opicinumab。在MS的牌场,与刚入手的S1PR1相比,百健似乎对研究了十来年的lingo-1更有信心。此外靶向S1PR1和S1PR5的Ceralifimod也在2014年成为默克从小野制药入手三年后的弃子,当时二期临床结果显示积极,但默克表示是考虑到MS治疗市场的变化,因为大型的三期临床将导致Ceralifimod上市推迟。上述药物对S1PRs选择性情况以及结构如下图所示,可看出无S1PR2靶向的药物,这可能跟生理功能作用有关。结构上从与S1P类似的芬戈莫德开始,已有较大的变化。
上述药物的结构
上述S1PRs药物选择性情况(Ozanimod是针对S1PR1和S1PR5,来源于参考文献7)
其他S1PRs有关药物的研发情况具体见下表所示,其中为生物药的是Sonepcizumab,是一款S1P抗体,可抑制S1P的活性,具有抗血管生成和抗肿瘤活性。从中可看出诺华是进入S1PRs研究最早且较为成功的公司,不仅外部引进的已上市,自主研发的也进入了NDA阶段。此外,中国1类S1PRs有三个,分别是CBP-307、Oxfenmino Hydrochloride (盐酸奥芬米洛)、Ethoximod (艾托莫德),其中苏州康乃德的S1PR1激动剂CBP-307已经进入II期阶段,用于治疗克罗恩病等。康乃德在2019年1月完成了由尚珹投资领投的5500万美元B轮融资,而CBP-307的Ib期结果显示出很好的量效相关免疫调节活性以及安全性、耐受性和药代性质,相信后续这款品种的进展应该不错。
参考
1.Celgene Submits Application to EMA for Ozanimod for the Treatment of Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis
2.1-磷酸鞘氨醇受体的研究进展,《实用药物与临床》2016年04期,石小岩,廖爱军。
3.http://www.allfordrugs.com/tag/ozanimod/
4.维基百科
5.Sphingosine-1-phosphate receptors: Biology and therapeutic potential in kidney disease, Kidney International73(11):1220-30, July 2008.
6.从天然产物到免疫调节药物芬戈莫德,药学学报,2014,郭宗儒
7.Sphingosine 1-phosphate receptor modulators in multiple sclerosis. CNS Drugs. 2015 Jul; 29(7):565-75.
8.https://mssociety.ca/research-news/treatments-in-development/ozanimod
9.Novartis files for approval of MS drug in EU,US
10.Merck KGaA, Ono Terminate License Agreement for MS Drug.Medscape.June 20, 2014
11.Pharmacodia,截止2019年3月19日。
12.Cenerimod, a novel selective S1P1 receptor modulator with unique signaling properties
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