澳大利亚墨尔本大学墨尔本分校Peter MacCallum癌症中心转化乳腺癌基因组学和治疗实验室负责人
Head of the Translational Breast Cancer Genomics and Therapeutics Laboratory, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, University of Melbourne, Australia
乳腺癌是最后一种从免疫疗法中获益的肿瘤类型之一。其实，早在几十年之前，人们就已经在原发性乳腺癌中注意到免疫浸润。最近，有报道显示，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的数量对早期三阴性乳腺癌（TNBC）的标准辅助/新辅助治疗对无远处复发生存期（DRFS）、无病生存期（DFS）和总生存期（OS）的改善有预测价值（1B级证据）。治疗前或新辅助化疗后残留疾病的肿瘤间质浸润百分比是病理学家通过光学显微镜对HE染色载玻片进行百分比计数进行诊断的。虽然肿瘤浸润淋巴细胞目前尚未用于治疗分层，但这是一项积极的研究。世界卫生组织（WHO）将在2019年更新乳腺癌分类时推荐肿瘤浸润淋巴细胞作为临床试验中的分层因素之一，并纳入涉及或用于评估早期三阴性乳腺癌预后的研究中。
肿瘤浸润细胞主要由原发性乳腺癌中的T细胞组成，CD4和CD8高比例代表抗原免疫应答。PD-1是CD8阳性和CD4阳性的T细胞上存在的主要检查点，而CTLA-4存在于T调节细胞上。相反，转移性病变中T细胞浸润的量极低。这就是为什么晚期乳腺癌患者对自身免疫检查点抑制剂的反应率不高的原因。因此，研究者设计了免疫检查点抑制剂联合化疗的组合方案。
一项大型Ⅲ期临床研究入组了年龄≥18周岁的转移性或不可切除的局部晚期三阴性乳腺癌患者。患者的组织标本进行了PD-L1表达检测。结果显示atezolizumab与白蛋白紫杉醇（nab-paclitaxel）的组合可以改善PD-L1阳性人群的无进展生存期（PFS）和OS。然而，PD-L1阳性人群仅占试验人群的40%。另一项关于帕博利珠单抗（pembrolizumab）的研究显示，帕博利珠单抗单药在PD-L1阳性人群一线应用中观察到的客观缓解率（ORR）较低。而前面提到的atezolizumab与白蛋白紫杉醇组合的研究中总体存活率与之相近。这引发人们思考，认为细胞毒化疗在三阴性乳腺癌人群中有协同作用，给免疫系统获得免疫反应时间。在晚期乳腺癌中，atezolizumab联合白蛋白紫杉醇的组合最为合理，似乎PD-1/L1抑制仅在PD-L1阳性人群中有效。
目前关于许多关于三阴性乳腺癌的Ⅱ／Ⅲ期临床试验中有多种不同的PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫检查点抑制剂应用。在这种情况下，我们将面对最佳化疗配伍、过度治疗的风险、PD-1/L1抑制之间的差异、生物标志物预测等多方面的问题。
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