大家好，今天给大家推荐一篇science上的文章Histone demethylase KDM6A directly senses oxygen to controlchromatin and cell fate，文章的通讯作者是来自奥鲁大学的Koivunen教授和哈佛大学医学院的kaelin教授。
对氧气的感知是后生动物生物学的核心之一，并且与人类的一些疾病密切相关。哺乳动物细胞表达多种依赖氧气的酶（2-OGDDs），但它们对氧气的亲和能力不同，因此它们的感知氧的能力也不同。其中2-OGDDs组蛋白去甲基化酶控制组蛋白的甲基化，同时缺氧会导致组蛋白甲基化程度加深。但是，缺氧影响组蛋白甲基化的方式究竟是什么目前还没有明确的答案。
在缺氧条件下，细胞会发生如产生缺氧诱导因子（HIF），细胞内活性氧（ROS）增多等生理变化。这些变化都可能会对组蛋白的甲基化和细胞的命运造成影响。为了确定低氧环境影响组蛋白甲基的方式作者首先对HIF影响进行了研究。由于HIF-α必须与ARNT结合才能发挥其调控转录水平的作用。故而作者构建了ARNT缺失表达绿色荧光蛋白的小鼠肝癌细胞系与野生型小鼠肝癌细胞以及突变型ARNT功能缺失的小鼠肝癌细胞对照进行实验，在缺氧条件下使用多重质谱分析表征了三组细胞组蛋白的甲基化情况。结果表明，组蛋白的甲基化程度和HIF无关，三组细胞实验结果近似，组蛋白的甲基化并不依赖HIF的作用。
作者将注意力集中在KDM6 H3K27去甲基化酶上，选择了KDM6A作为研究对象，因为缺氧和组蛋白H3K27甲基化与细胞分化的控制有着独立的联系。通过实验排除了细胞代谢变化、ROS等因素造成组蛋白甲基化程度增加的可能。那么组蛋白的甲基化很可能就是因为组蛋白去甲基化酶直接感受氧气来控制的。为证明这点作者使用C2C12小鼠成肌细胞，利用其从富含营养培养基上转移至营养缺失培养基上时会分化为肌球蛋白重链(MyHC)阳性多核肌管，并且这一过程会因缺氧而无法进行的特性，进行了研究。使用shRNAs下调KDM6A的表达量发现，C2C12细胞的分化被抑制了。同时在使用CRISPR-Cas9抑制KDM6A的细胞中，其分化一样被抑制了，除非补加sgRNA来减小这种。但下调KDM6B，一种对氧气敏感度较低的KMD6酶，则不能够抑制这一过程。
为了进一步验证这一过程，作者对KDM6A的氨基酸序列进行了改造，使其对氧气的亲和能力升高了两倍。并且转染构建了产生野生型和突变体KDM6A的C2C12细胞，在缺氧条件下，突变体的C2C12细胞由于其KDM6A对氧气的亲和能力较强，所以可以使得细胞分化仍能进行。
综上作者发现了KDM6A可以直接感受氧气，并且会在低氧条件下失活，造成组蛋白甲基化程度加深，从而阻止细胞分化决定细胞命运。
本文作者：GZH
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