最近，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞非小细胞的中国获批，使肺癌免疫治疗如虎添翼，而肾癌免疫治疗也频频传来捷报。无论是最先报道的CHECKMATE-214研究，还是紧随其后的Immotion-151、JAVELIN Renal 101、KEYNOTE-426研究，它们皆是晚期肾癌一线治疗的随机对照III期试验，都获得了突破性结果。而此次拓麦也有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院张海梁教授针对肾癌免疫治疗研究进行解读和介绍。
KEYNOTE-426
本研究为帕博利珠单抗联合阿昔替尼 vs 舒尼替尼用于一线治疗局部晚期或转移性肾癌。
研究背景：
帕博利珠单抗单药和阿昔替尼单药均在mRCC一线治疗中呈现出确切的抗肿瘤活性；
抗血管生成药物能够增加患者的抗肿瘤免疫活性从而增加免疫检查点抑制剂的疗效；
1b期研究显示帕博利珠单抗联合阿昔替尼一线治疗mRCC ORR高且安全性可管理；
研究设计：
患者基线数据：
患者接受治疗情况及停止治疗的患者后续治疗：
主要终点：帕博利珠单抗+阿昔替尼较舒尼替尼显著延长OS，降低47%的死亡风险。
亚组分析：除北美和低危亚组，试验组均显示显著OS获益。
主要终点：帕博利珠单抗+阿昔替尼较舒尼替尼显著延长PFS（15.1m vs 11.1m）。
亚组分析：除北美、低危和PD-L1<1亚组，试验组均显示显著PFS获益。
肿瘤缓解率：帕博利珠单抗+阿昔替尼较舒尼替尼显著提升ORR（59.3% vs 35.7%），这是第一次晚期肾癌客观缓解率超过50%。
安全性结果：试验组停药率和治疗中断率较高，且试验组和对照组不良反应不同，试验组高血压、肝毒性发生率较高，对照组血液学毒性发生率较高。
总结：
1. 对于未经治疗的局部转移或远处转移的肾透明细胞癌患者，帕博利珠单抗联合阿昔替尼较舒尼替尼疗效更优：
a. OS: HR 0.53, p<0.0001; 12个月生存率 89.9% vs 78.3%
b. PFS: HR 0.69, p=0.0001; 中位PFS 15.1个月 vs 11.1个月
c. ORR: 59.3% vs 35.7%, p<0.0001
d. DOR: 中位DOR未达到 vs 15.2个月
2. 在所有的亚组中均显示出获益或获益趋势；
a. 除北美和低危亚组，试验组均显示显著OS获益
b. 除北美、低危和PD-L1<1亚组，试验组均显示显著PFS获益
3. 不良反应谱不同，可耐受，可管理；
4. 帕博利珠单抗联合阿昔替尼有望成为未来晚期肾透明细胞癌的一线标准治疗方式。
JAVELIN Renal 101
2019 ASCO-GU报道了JAVELIN Renal 101试验亚组深层次分析，本试验为Avelumab联合阿昔替尼 vs 舒尼替尼治疗晚期肾癌。
研究设计：
总人群的患者基线数据：
亚组分析：在所有的IMDC风险分层中，试验组均显著延长PFS。在低危患者中，试验组PFS未达到，舒尼替尼组PFS为13.8个月；在中危患者中，试验组PFS为13.8个月，舒尼替尼为8.4个月，两药联合延长PFS 5.4个月；在高危患者中，试验组PFS为6.0个月，舒尼替尼组为2.9个月，两药联合可延长一倍的PFS。
在亚组分析中，可观察到仅MSKCC低危患者试验组未显示显著PFS获益，但也有获益趋势。
另外，除PD-L1阴性或不可评估、既往未接受肾切除术的患者，试验组在其他亚组均显示出显著PFS获益。
同时，Avelumab+阿昔替尼的联合治疗方案不会影响后线治疗获益：一、二线PFS之和显著优于舒尼替尼（NE vs 18.4个月）。
所有风险分层，Avelumab+阿昔替尼的ORR均显著优于舒尼替尼。除PD-L1不可评估患者，试验组在其他亚组均显示出显著ORR获益。
从缓解持续时间来看，Avelumab+阿昔替尼较舒尼替尼提升＞4个月的mDOR（95%CI:2.9-5.1个月）（最短随访时间：6个月）。
安全性结果：所有治疗人群的治疗相关不良反应接近，虽然试验组相关不良反应致死率相对舒尼替尼组更高，但也仅仅只有3例。
总结：
1. JAVELIN Renal 101研究显示Avelumab+阿昔替尼的联合治疗方案较舒尼替尼能够显著延长PFS和ORR
2. 无论患者的PD-L1表达和风险分层，使用Avelumab+阿昔替尼较舒尼替尼均有显著PFS和ORR获益
3. Avelumab+阿昔替尼较舒尼替尼显著延长PFS2（一线、二线PFS之和）和DOR
4. 目前OS证据尚未成熟，仍需继续随访获得OS结局
5. Avelumab联合阿昔替尼有望成为未来晚期肾透明细胞癌的一线标准治疗方式
CheckMate 214
此次2019ASCO-GU报道了CheckMate-214的长期随访结果（最短随访时间30个月，中位时间32.4个月）：纳武利尤单抗+ipilimumab单抗 vs 舒尼替尼治疗晚期肾癌。
研究背景：
1. 纳武利尤单抗+ipilimumab一线治疗中高危晚期RCC的治疗方案已经被FDA批准，批准基于III期临床研究CheckMate214中其较舒尼替尼的优效性OS和ORR结果；
2. 在最小随访时间为17.5个月下，纳武利尤单抗+ipilimumab的OS显著优于舒尼替尼（NR vs 26.0个月；HR 0.63; p<0.001）；
3. ORR显著优于舒尼替尼：42% vs 27%（p<0.001），CR 9% vs 1%（p<0.001）中位PFS：11.6个月 vs 8.4个月，但两组没有显著差异。
研究设计：
患者基线数据：
ITT人群：纳武利尤单抗+ipilimumab OS显著优于舒尼替尼（NR vs 37.9m）。
分层分析：中高危患者纳武利尤单抗+ipilimumab OS显著优于舒尼替尼（NR vs 26.6m），但低危患者中无显著差异。
研究者评估的PFS：纳武利尤单抗+ipilimumab 总人群的PFS显著优于舒尼替尼，两者一年PFS率皆为44%，但后续24个月和30个月的PFS率则有显著差异。
PFS分层分析中：高危患者纳武利尤单抗+ipilimumab PFS显著优于舒尼替尼，中低危患者中短期内两组PFS无显著差异，随着治疗时间延长，试验组PFS优于舒尼替尼组。
ORR方面：纳武利尤单抗+ipilimumab方案的ORR显著优于舒尼替尼，且CR患者中88%仍持续。
安全性结果：纳武利尤单抗+ipilimumab组，35%患者接受了高剂量糖皮质激素来治疗特定的治疗相关不良反应，未出现其他与治疗相关的死亡。
总结：
1. 长期随访结果中，ITT人群和中高危人群的OS、PFS和ORR获益和先前报道的结果保持一致，但在低危亚组中，OS、PFS和ORR均未表现出显著差异；
2. 纳武利尤单抗+ipilimumab治疗方案的CR比例高，且纳武利尤单抗+ipilimumab的肿瘤缓解程度更深、持续时间更久。
Immotion 151
2018 ASCO-GU报道的Immotion 151研究是一个随机III期临床研究，旨在探索atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗未经治疗mRCC患者的疗效和安全性。
研究背景：
既往一个atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗PD-L1表达阳性的mRCC患者的随机II期临床研究证实该组合有一定疗效。
研究设计：
患者基线数据：
主要终点（PD-L1阳性患者的研究者评估PFS）：Atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗PD-L1阳性患者PFS达11.2个月。
另外，血管生成低表达的患者中，Atezolizumab联合贝伐珠单抗较舒尼替尼显著提升PFS；舒尼替尼治疗血管生成高表达的患者较低表达患者显著提升PFS。
PD-L1阳性表达和总人群的亚组分析：在MSKCC低危患者中，血管生成基因表达更高，这或许解释了在MSKCC低危患者中，舒尼替尼的表现更佳。
在肉瘤样肿瘤中，血管生成基因表达较低且PD-L1表达更高。
次要终点（ITT人群的PFS）：Atezolizumab联合贝伐珠单抗治疗总人群患者PFS为11.2个月。
次要终点（ITT人群的OS）：OS终点尚未成熟，Atezolizumab联合贝伐珠单抗与舒尼替尼单药OS尚无显著差异。
次要终点（客观缓解率）：无论是总人群或PD-L1阳性患者Atezolizumab联合贝伐珠单抗与舒尼替尼单药ORR均无显著差异。
安全性结果：Atezolizumab联合贝伐珠单抗与舒尼替尼单药不良反应谱不同，3-4级不良反应发生情况相近。
总结：
1. IMmotion151达到其PFS的主要终点，证明其较标准治疗方案Atezolumab联合贝伐珠单抗能够显著提升PD-L1阳性患者的PFS；
2. 尽管OS结果尚未成熟，Atezolumab联合贝伐珠单抗的治疗方法有改善PD-L1阳性OS的趋势；
3. IMmotion151研究的基因分型分析为如何筛选免疫治疗敏感的患者提供了新的探索方向；
4. MSKCC低危患者具有较高的血管生成相关基因表达；
5. 肉瘤样RCC具有较低的血管生成相关基因、T细胞效应基因表达和较高PD-L1表达，这部分患者从atezolizumab+贝伐珠单抗治疗中获益更多；
6. 未来仍有待探索更多可靠的生物标记物，以选择合适的人群接受免疫治疗/免疫联合治疗。
免疫联合治疗汇总
基于目前已经公布的4项III期临床研究结果，PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗有望成为未来mccRCC的标准治疗方案，且阿昔替尼是较优的联合治疗选择，但目前在中国，考虑到药物可及性、管理经验和价格，靶向单药仍是优选。
免疫联合治疗方案的比较
互动答疑
Q1：未来免疫联合靶向治疗是否会完全替代VEGFR-TKI治疗？
张海梁：免疫联合VEGFR-TKI治疗效果肯定会优于VEGFR-TKI单药治疗，不管是帕博利珠单抗联合阿昔替尼，还是Avelumab联合阿昔替尼，ORR、PFS、OS皆优于单药治疗。免疫联合靶向治疗将是未来5年内的趋势，但5年后可能会出现新的治疗方式。
Q2：目前在中国已经有多个免疫检查点抑制剂获批，晚期肾癌治疗过程中可以考虑使用这些药物治疗么？
张海梁：这些药物是需要也是必须要考虑使用在晚期肾癌的治疗过程中，甚至使用在部分局部晚期的肾癌患者，如术后高危复发的患者，现在已有临床研究尝试用免疫检查点抑制剂预防高危患者的术后复发。同时，2019年最新版的CSCO晚期肾癌治疗指南，也将帕博利珠单抗或Avelumab联合阿昔替尼治疗方案更新其中，而二线用药纳武利尤单抗也比依维莫司获益更多，所以这些药物值得推荐用于肾透明细胞癌的患者。
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