人乳头状瘤病毒（HPV）再造癌症阴云

对于头颈部肿瘤专家Wendell Yarbrough而言，自1994年开始行医以来，他所诊治的口腔癌或扁桃体癌的患者以50岁～60岁居多，Yarbrough把病因归于长期吸烟或是饮酒。但是近年来，Yarbrough发现癌症患者的比例在逐渐变化，在这些患者中，20岁～30岁甚至是那些很少抽烟的年轻人的比例在不断升高。

在美国，每年大约有3.4万名患者被诊断为口腔癌，虽然该病的发病率近年来呈下降趋势，但是年轻患者的比例已经超过了50岁以上的患者。美国国家癌症研究所公布的数据显示，自1975年到2005年，20岁～49岁年龄段人群口腔癌的发病率升高了两倍多。研究证实该现象与人类乳头状瘤病毒（HPV）有关，尤其是HPV16和HPV18这两种高危型，临床上大约70%的宫颈癌与这两型病毒有关。目前，已经有学者从口腔癌组织中分离出活性HPV DNA片段。

最早提出HPV与口腔癌相关的是芬兰学者Stina Syrjänen，她于1983年发表文章描述了40例口腔癌病变，其中有25%类似于HPV所致的宫颈癌病变。但人们当时并不重视她的研究结果。直到1995年，Steenbergen等人报道HPV16可以整合到人体细胞DNA中，并在一个口腔癌细胞株中发现了HPV的肿瘤蛋白，才引起科学界的震动。此后，俄亥俄州州立大学肿瘤研究中心的首席教授Maura Gillison和同伴深入研究了HPV和口腔癌的关系，在他们所检测的253例口腔癌患者中，25％以上的病变HPV病毒检测呈阳性。

HPV有两种特殊的基因，E6和E7，它们可以降低宫颈上皮细胞内肿瘤抑制蛋白的活性，增加细胞癌变风险。抑制E6和E7 RNA的转录可以使细胞内肿瘤抑制基因活化，发挥抗肿瘤作用。这也是目前已经明确的HPV 16型诱发口腔癌的分子机制。

回顾口腔癌患者的个人史，发现有多个性伴侣尤其是口交伴侣者患HPV（+）口腔癌的风险显著升高。HPV（+）口腔癌的自然发展过程目前仍不清楚，因为女性在感染HPV后，大约需要20年～30年的时间才会发生宫颈癌，而口腔癌的发展过程仅需要10年，其过程远远短于宫颈癌。目前也没有确切的研究证实诱发口腔癌的病毒的具体数量以及肿瘤发生所需要的时间。在临床治疗方面，HPV（+）口腔癌患者较HPV（-）患者对放疗更敏感且预后更好，前者的5年生存率约为85%，而后者只有45%，因此Gillison教授呼吁临床医生对HPV（+）患者尽量采取放疗，减少化疗和手术等侵袭性大的治疗，以减轻对患者的伤害。

2006年，默克公司成功研制HPV疫苗——Gardasil，被批准用于年轻女性和女孩的免疫。研究显示：Gardasil还可有效预防男性生殖器HPV感染。还是在2006年，美国疾病预防控制中心（Center for Disease Control，CDC）全面推荐为青春期的女孩们接种可以预防HPV的疫苗。

四价HPV疫苗对男性也有效

男性和女性鳞状上皮均能被人乳头状瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染，从而导致阴、肛部尖锐湿疣的发生，性活跃男性生殖器HPV感染率为0.29～0.39/1000病人月，与女性相当。而且男性感染HPV后易导致阴茎癌、肛门癌和口咽癌的发生。研究显示四价HPV（HPV6、11、16和18）疫苗能有效预防女性HPV相关亚型感染及宫颈癌等生殖器疾病。来自美国加州大学癌症中心和研究所Giuliano等的一项随机双盲安慰剂对照研究显示：男性应用HPV疫苗也能有效预防HPV感染及相关生殖器损害的发生。

研究者纳入18个国家健康的男孩及16岁～26岁的男性4065例。随机分为HPV四价疫苗（针对HPV6、11、16和18）组2032例，安慰剂组2033组，分别于入组的第1天、2个月和6个月给予干预，平均随访2.9年。

结果发现，意向性治疗人群（intention-to-treat，ITT），疫苗组36例发生生殖器疱疹等外生殖器损害，安慰剂组89例，疫苗的总有效率为60.2%，其中与HPV6、11、16和18有关的生殖器损害的有效性为65.5%；符合方案人群（per-protocol，PP），疫苗对预防HPV6、11、16和18相关的生殖器损害的有效性为90.4%。在ITT人群中，疫苗对HPV6、11、16和18持续感染的有效率和相关DNA检出率分别为47.8%和27.1%；PP人群中分别为85.6%和44.7%。四价HPV疫苗组患者发生注射部位疼痛的发生率显著高于安慰剂组，分别为57%和51%（P<0.001）。

该研究显示，四价HPV疫苗对男性同样有效，能有效预防16岁～26岁男性感染HPV6、11、16和18和外生殖器损害的发生。

随着越来越普遍的外来文化的冲击，我国年轻人的性观念也逐渐突破传统，性生活的年龄也开始提早，甚至愈加频繁。然而，众所周知，性生活的过程中具有多种疾病的感染风险。就HPV而言，避孕套是无法阻止感染传播的，而HPV疫苗是目前唯一能够预防宫颈癌的手段。

因此，在未来的一段时间里， 推广HPV疫苗具有相当的重要性。

参考文献：Science 2009;323:580-581

New England Journal of Medicine 2011;364:401-411