阿尔茨海默病（AD）是全球最常见及影响最广的神经退行性疾病之一，其是一种中枢神经系统变性性疾病，病程呈慢性进行性，主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等症状。自1906年德国神经病理学家首次发现痴呆患者大脑器质性改变到现在的一百多年里，该疾病的发病机理并未被确切理解。对于阿尔茨海默病的致病原因，一般认为与遗传、外伤、病毒感染、年龄及其他疾病等因素相关，特征性病理改变为出现细胞外β淀粉样蛋白斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。
尽管目前已有越来越多的AD药物进入临床试验阶段，但诸多制药巨头如罗氏、强生、默克等都相继在AD药物研发领域惨遭失败。如去年，默沙东宣布将终止Verubecestat的临床III期试验；礼来治疗AD的Solanezumab一项III期试验失败。且就在上个月21日，一直被寄予厚望的Aducanumab（百健与卫材在研药物）三期临床试验终止。阿尔茨海默症历来是新药研发的“大坑”，1998-2014年，上百个AD药物宣告失败。目前FDA仅批准了5个药物以及一个复方制剂（表1），但这些药物仅能缓解AD症状，不能改善脑神经损伤的情况。目前临床上尚缺乏有效的AD治愈方法或药物，因此针对AD的新药靶点探索以及作用于新药靶点的药物就成为了近年来业界探索的方向。
表1. FDA批准的AD药物
除了需要继续深入地了解AD产生的机制外，迫切需要更多创新的治疗方法和药物为患者带来福音。可喜的是，就在近期，来自中国的科学家相继在国际著名学术杂志上发表关于AD治疗的创新性研究成果，为疾病的治愈带来了新的思路和希望。在这些令人备受鼓舞的原创性研究中，CST神经科学相关抗体成功助力中国科学家找到重要发现。
下面让我们一探究竟。
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昆明动物所科学家：发现阿尔茨海默病治疗新的潜在治疗方法和靶点
3月22日，中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组在阿尔茨海默病的治疗研究上取得重要突破，相关成果“Activation of PPARA-mediated autophagy reduces Alzheimer disease-like pathology and cognitive decline in a murine model”发表于自噬研究领域权威期刊Autophagy上。该研究阐明了核受体过氧化物酶体α（Nuclear receptor peroxisome proliferator-activated receptor-α，PPARA）激动剂吉非罗齐和匹立尼酸的抗阿尔茨海默病分子机制。
PPARA是PPAR家族的一个成员，可通过靶向目的基因启动子区域的PPAR反应元件从而对参与糖脂代谢以及炎症反应的基因进行调控，从而在细胞分化、发育以及新陈代谢（糖、脂、蛋白质）中起关键性的作用。已有研究报道PPARA基因的遗传变异与AD风险相关。在该研究中，科研人员发现作为PPARA的激动剂，吉非罗齐（用于治疗高血脂的药物）和匹立尼酸，可激活自噬从而对Aβ进行清除。且这两个药物可显著改善AD小鼠受损的神经元结构与功能，并显著提升AD模型小鼠的学习与记忆能力。因此这项研究既展示了一个新的治疗策略，也发现了新的治疗靶点。
图示：吉非罗齐或Wy14643通过激活核受体PPARA上调自噬，激活小胶质细胞和星形胶质细胞，去除β淀粉样蛋白，增加SYP和DLG4蛋白水平，逆转记忆缺陷并减轻焦虑症状
此篇文章中，用到的CST神经科学抗体见下表：
靶标 | 该文献中所用 CST抗体货号 | 名称 |
LC3B | #3868 | |
Beclin-1 | #3495 | |
FKBP5 | #12210 | |
PSD95 | #36233 | |
GFAP | #12389 | |
β-Amyloid | #8243 | |
Aβ-42 | #14974 | |
Aβ-40 | #12990 |
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军事医学研究院：可用于干预阿尔茨海默病的新药物
2月27日，军事医学研究院脑科学研究中心袁增强课题组在AD研究上取得重要发现，相关成果发表在在Science Advances杂志上（题目：Sodium rutin ameliorates Alzheimer’s disease–like pathology by enhancing microglial amyloid-β clearance）。该研究发现，自然界中广泛存在的黄酮类化合物芦丁，可以特异地靶向大脑中的小胶质细胞，改善小胶质细胞的能量代谢状态，同时提高小胶质细胞吞噬受体的表达，增强小胶质细胞对Aβ的清除，从而延缓AD的病理进程。
已有证据表明，在迟发性阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白吞噬和清除功能受损是一种常见的表型。芦丁(槲皮素-3-芸香苷)是一种在某些病理情况下具有不同的生物学功能天然黄酮类化合物。其衍生物芦丁钠（NaR，芸香苷钠）可通过增加小胶质细胞吞噬相关受体的表达水平来促进小胶质细胞对Aβ的清除。此外，NaR促进了从无氧糖酵解到线粒体OXPHOS(氧化磷酸化)的代谢转换，这可以为小胶质细胞提供足够的能量(ATP)来清除Aβ。因此，NaR给药可以减轻神经炎症，增强线粒体氧化磷酸化和小胶质细胞介导的Aβ清除，改善突触可塑性损伤，最终逆转空间学习和记忆缺陷。
图示：NaR增加小胶质细胞吞噬作用相关受体的表达和再循环，从而促进Aβ吞噬作用。同时，NaR增强线粒体TCA循环和线粒体氧化磷酸化，为吞噬Aβ提供足够的能量。NaR治疗增强小胶质细胞向斑块的募集，促进α-淀粉样蛋白的摄取和清除，降低α-淀粉样蛋白的负荷，最终改善阿尔茨海默病小鼠的病理进展
此篇文章中，用到的CST神经科学抗体见下表：
靶标 | 文献中所用 CST抗体货号 | 名称 |
APP | #2452 | |
Mer | #9178 | |
Presenilin 2 | #9979 | |
PEN2 | #8598 | |
Nicastrin | #5665 | |
BACE | #5606 |
值得注意的是，以上两项研究都把焦点集中在脑内重要的免疫细胞—小胶质细胞上。其是定位于脑内的吞噬细胞，广泛地分布于中枢神经系统的各个部位。近年来，它作为一种独立的细胞成分，尤其是在许多病理情况下的作用受到越来越多的重视。研究者希望通过对其的功能和反应机制的了解，为神经系统疾病、损伤和炎症等治疗提供更多的线索或希望。以下是小胶质细胞正常及疾病相关状态下的若干标记物示意图，CST提供相应产品供您使用。
以下是小胶质细胞正常及疾病相关状态下的若干Marker图谱，CST提供相应产品供您使用。
图示：小胶质细胞生理、病理状态下的标记Maker
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中国是人口大国，随着老龄化越来越严重，阿尔茨海默病影响的人也会越来越多。国内众多研究机构及药厂正在深入研究AD的致病机理及新的治疗方法。去年7月17日，由中国海洋大学、中国科学院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发的治疗阿尔茨海默症新药“甘露寡糖二酸（GV-971）”顺利完成临床III期试验。这是全球首个基于多靶点协同机制的抗阿尔茨海默症药物。此次试验完成，意味着该新药研制已经迈过了最关键的一步。尽管研究AD药物的任务十分艰巨，但是，中国研究者秉着锲而不舍、不屈不挠的精神，勇于创新，取得了可喜可贺的丰硕成果。CST深深扎根中国，愿与科学家们一道为早日攻克AD助上一臂之力！
参考文献：
1. J Toxicol. 2012;2012:187297.
2. Sci Adv. 2019 Feb 27;5(2):eaau6328.
3. Autophagy. 2019 Mar 22.
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