【基因解读】ALK

什么是ALK

ALK，中文名为间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase），此基因负责编码一种称为ALK的受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase, RTK），其属于受体酪氨酸激酶家族的成员之一。RTK负责细胞的信号传导，将细胞表面所接收到的信号传递至细胞内。当细胞表面的激酶（RTK）受到刺激，并与位于附近的相似激酶结合后（形成二聚体），一种称为磷酸基团的标记物将会附着于此二聚体——该过程称为“磷酸化”。磷酸化过程将激活ALK，使其将磷酸基团转移到下游通路的蛋白上，并进而激活下游蛋白。这是一个连续的激活过程：该信号通路中的一系列蛋白通过ALK磷酸化将一一被激活。[1]

参与的信号通路

ALK蛋白的特定功能尚不清楚，但目前在研结果表明，EML4-ALK融合蛋白影响的下游信号通路包括：调节细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK途径（即MAPK/ERK通路）、以及参与细胞存活的PI3K-AKT-mTOR途径和JAK-STAT3途径。[2]

图示ALK所参与的信号通路

与癌症的关系

ALK基因常见的致病性突变为基因重排，包括易位和倒位。ALK基因重排使ALK在未形成二聚体前允许磷酸化过程的发生，也因此ALK融合蛋白将持续处于激活状态，并激活其下游通路，进而造成细胞过度增殖，导致肿瘤的发生。[1]

相关的癌症

ALK基因错义突变：成神经细胞瘤[1,3]

ALK基因融合：间变性大细胞淋巴瘤、结直肠癌、炎性成肌纤维细胞瘤、非小细胞肺癌和卵巢癌[3]

相关的靶向药

ALK基因融合在一个非小细胞肺癌患者亚群中常出现，而ALK抑制剂对这类病人的治疗是有效的。[4] 由于ROS1和ALK有高度同源性，因此ALK抑制剂（克唑替尼）对ROS1阳性的非小细胞肺癌患者的治疗也是有效的。[4] 目前FDA所批准的包括以下五种，而目前CFDA批准的、在国内上市的只有克唑替尼：

克唑替尼 Crizotinib – XALKORI® 赛可瑞®

色瑞替尼 Ceritinib

艾乐替尼 Alectinib

布吉替尼 Brigatinib

劳拉替尼 Lorlatinib

参考资料

[1]美国国立卫生研究院，National Institutes of Health. (2018) URL: https://ghr.nlm.nih.gov/gene/EGFR

[2]Shaw, A. T. and Solomon, B. (2011). Targeting Anaplastic Lymphoma Kinase in Lung Cancer. Clinical Cancer Research, 17(8). Doi:10.1158/1078-0432.CCR-10-1591

[3]Lovly, C., L. Horn, W. Pao. 2015. ALK. My Cancer Genomehttps://www.mycancergenome.org/content/disease/lung-cancer/alk/?tab=0 (Updated December 7).

[4]美国国立综合癌症网络NCCN. (2019). Non-Small Cell Lung Cancer.

备注：浦美医学推出的“基因解读”专栏，内容均由浦美医学编译自原文，尽量确保信息的准确性与即时性，疏漏之处敬请读者指正。