铁死亡(ferroptosis)是近几年发现的一种新的细胞死亡方式(2012年被命名),是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡,具有铁离子依赖性。铁死亡与帕金森综合征、胰腺癌等多种疾病相关,并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展,因此铁死亡成为近年来的研究热点。
p53基因是最早发现的抑癌基因,也是研究的最多最深入的抑癌基因,p53基因主要通过诱导细胞周期停滞、诱导细胞凋亡等方式抑制癌症,最近的研究表明,p53基因除了诱导细胞凋亡,还可以诱导细胞铁死亡。但p53诱导细胞铁死亡的具体因子和分子机制仍然不清楚。
2019年4月8日,哥伦比亚大学顾伟教授团队在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 杂志发表了题为:ALOX12 is required for p53-mediated tumoursuppression through a distinct ferroptosispathway 的研究论文。
该论文发现并证实,ALOX12基因是p53介导的通过铁死亡抑制肿瘤进展所必须的。揭示了p53诱导铁死亡的分子机制,为通过铁死亡来干预疾病的研究奠定了基础。
铁死亡(ferroptosis) 是在小分子物质诱导下发生的氧化性细胞死亡形式,具有铁离子依赖性。由细胞内脂质活性氧(ROS)生成与降解的平衡失调所致。
铁死亡与帕金森综合征、胰腺癌、糖尿病并发症、肾功能衰竭、心脑血管疾病等多种疾病相关,并发现可以通过激活或抑制铁死亡来干预疾病的发展,因此铁死亡成为近年来的研究热点。
铁死亡受到细胞内信号通路的严密调控,铁死亡主要由谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)调控,一旦GXP4异常,就会导致细胞抗氧化能力降低、ROS堆积、最终引起细胞铁死亡。
实验表明,p53的激活会促进细胞铁死亡,然而,令人惊讶的是,p53激活对GPX4功能没有明显影响。这说明,p53并非通过GPX4来诱导铁死亡。
细胞中的细胞脂质过氧化物的水平除了由GPX4调控外,还可以通过脂氧合酶调控。哺乳动物脂氧合酶家族由(ALOXE3、ALOX5、ALOX12、ALOX12B、ALOX15和ALOX15B)组成。
作者通过RNA干扰(RNAi)介导的功能丧失筛选,确定确定这些脂氧合酶是否是p53介导的铁死亡所必需的。定量PCR分析证实,六种脂氧合酶的每一种的表达均通过RNAi介导的敲低而单独降低。
通过RNAi敲低了ALOX12的表达,铁死亡被显著且特异性地阻断,其他五种脂氧合酶中的任何一种都没有。蛋白质免疫印迹分析显示ALOX12消耗对p53水平或p53介导的胱氨酸/谷氨酸转运蛋白SLC7A11的下调没有影响。
通过CRISPR/Cas9敲除ALOX12,细胞的铁死亡也被抑制了,这些研究表明,ALOX12是p53介导的铁死亡所必须的。
进一步研究表明,ALOX12失活减少了由活性氧应激诱导的p53介导的细胞凋亡,并且在异种移植肿瘤模型中消除了p53对肿瘤生长的抑制。
ALOX12基因位于人类染色体17p13.1上,这是人类癌症中单等位基因缺失的热点。一个ALOX12等位基因的丢失足以加速Eμ-Myc淋巴瘤模型中的肿瘤发生。此外,来自人类癌症的ALOX12错义突变消除了其对多不饱和脂肪酸氧合能力,并诱导p53介导的铁死亡。进一步表明ALOX12对p53介导的铁死亡至关重要。
作者还发现,ALOX12对于由小分子抑制剂erastin或GPX4抑制剂诱导的铁死亡是不必要的。相反,ACSL4是GPX4抑制剂诱导铁死亡所必需的,但对于p53介导的铁死亡是不必要的。
虽然许多研究表明GPX4抑制作为诱导细胞凋亡的中心节点,但该研究数据确定了p53诱导铁死亡的独特机制。
该研究发现并证实了p53能够通过对SLC7A11的转录抑制来间接激活ALOX12功能,从而导致ROS应激后ALOX12依赖性的铁死亡。
总的来说,该论文发现并证实了ALOX12基因是p53介导的通过铁死亡抑制肿瘤进展所必须的。从而揭示了p53诱导铁死亡的分子机制,也为通过铁死亡来干预疾病的研究奠定了基础。
通讯作者介绍
顾伟,1986年毕业于北京大学,1995年获美国哥伦比亚大学博士学位,2007年至今在哥伦比亚大学医学中心担任正教授。顾伟教授主要从事p53在肿瘤抑制和老化两方面的课题研究。他在p53相关调控通路(乙酰化和去泛素化)研究领域取得了杰出成就,在Cell、Nature、Science、Nature Cell Biol.、Nature Genetics、Molecular Cell和Cell Metab.等国际权威杂志上发表论文50余篇,包括以通讯作者在Cell(7篇)、Nature(5篇)和Science(1篇)发表论文13篇(截止到2015年),并担任Cell、Nature、Science和PNAS等国际权威期刊的特约评审人。
参考内容:
https://www.nature.com/articles/s41556-019-0305-6
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