新诊断WHO II和III级胶质瘤，目前的标准治疗是最大范围安全切除+后期的放化疗。尽管相比GBM其预后良好，但所有患者最终均会复发。复发后预后差，特别是肿瘤出现恶性变后，而且许多患者化疗是仅有的治疗选择。
研究显示这部分患者的化疗反应率为40-60%，1p19q共缺失的患者对治疗更敏感，且反应时间更长。复发后常显示生长率增加、MRI增强和水肿。组织学上常类胶质母细胞瘤，显示血管内皮增值和坏死。
由于贝伐珠单抗在复发GBM上获得的良好效果，有研究报道在WHO II和III级胶质瘤复发后也获得相似的结果。
基于此，来自新西兰Amsterdam vu大学医学中心的MartinJ van den Bent等行此TAVAREC 2期RCT研究，评估贝伐珠单抗在WHO II和III级胶质瘤首次复发后的作用。
纳入标准：年龄≥18岁，WHO 体力评分0-2，初次手术病理为WHO II或III级胶质瘤，初次复发，放疗或/和化疗后复发，放疗结束后至少3月，化疗结束后至少6月。不允许大剂量放疗（＞65Gy）、立体定向放疗、间质内放疗，除非组织学确定复发。患者仅能接受一线化疗，如PCV或TMZ。为避免混杂，我们仅纳入1p19q未共缺失的患者。先前不允许接受抗血管治疗。复发后允许手术，术后不要求测量残余，但需要组织学证实复发。对不要求手术患者，需出现MRI增强病灶（增强大于10mm）。患者有足够的血液学、肝肾功能储备。随机分配到单药替莫唑胺组和替莫唑胺联合贝伐珠单抗治疗组。单药组TMZ 200mg/m2口服5/28方案最大12周期，联合组则同样的化疗方案联合BEV10mg/kg /2周直至肿瘤进展。BEV治疗在肿瘤进展、不可接受的毒性或患者拒绝后停用。1个治疗周期为4周。反应评估依据RANO标准。
由于GBM贝伐珠单抗治疗相关的假性进展，我们应用12月OS率作为第一终点。第二终点则评估最高的总反应（客观反应（部分和完全）和反应间期），中位OS和6月12月的PFS及24月的OS，安全剂量及患者导向标准，包括临床或神经功能无恶化生存、激素使用、生活质量。并分析亚组的IDH状态。
结果
2011年2月8日-2015年7月31日，共纳入155例患者，随机分组：TMZ单药组77例，联合组78例。中位年龄43.4岁（34.3-51.8岁），101例IDH突变（65%），42例患者先前接受化疗（27%）。各组均11例GBM。22例GBM中，10例IDH突变，2例未获得IDH状态。治疗周期单药组中位为7（3-12），联合组为8（6-12）。截止2017年1月10日，中位随访28.0月，135/155（87%）疾病进展，24例（15%）仍存活。1年OS分析时，单药组44/72（61%）、联合组38/69（55%）例患者存活。TMZ组中位OS14.8月，联合组中位OS12.9月。
2年时，TMZ单药组25%、TMZ联合BEV组24%患者存活。TMZ组中位OS 14.8月，联合组中位OS 12.9月。中位PFS单药组6.3月，联合组5.9月。客观反应率，单药组32/72（44%）、联合组36（52%）/69。中位反应时间TMZ5.7月，联用组5.6月。12月OS单药组63.1%，联用组59.8。12月PFS单药组30.3%，联合组27.6%。
COX比例风险模型分析显示单药组与联合用药组治疗结果无统计学差异。亚组分析，IDH突变对单药组或联合组并不与生存获益相关。MGMT启动子甲基化6月PFS59.3%，未甲基化患者6月PFS则仅为29.4%。性别、年龄、复发后手术、先前化疗、额叶受累、初次肿瘤分级并无预后价值。初始诊断为WHO II级与III级生存并无差异（14.5VS14.8月）。
MGMT状态：甲基化VS非甲基化OS16.0VS9.8月，P＜0.001。IDH状态：野生型VS突变型OS 10.2VS15.2月，P＜0.001。多因素分析显示IDH 状态和MGMT状态与预后独立相关（IDH突变HR0.50，P=0.004；MGMT启动子甲基化状态HR0.48，P=0.002）。应用分子和临床因素分析，最大病变直径、WHO 体力状态评分、IDH和甲基化状态为独立预后因素。
最常见的毒性反应是血液学毒性：单药组 17/75（23%）、联合组25/76（33%）出现3或4级血液学毒性。其它最常见的不良事件是神经系统错乱。
结论
1p19q未共缺失的复发WHO II和III级胶质瘤，应用贝伐珠单抗联合替莫唑胺并无生存或生存质量获益。将来针对1p19q完整的胶质瘤可以联合II和III级，但应该区分IDH突变型和IDH野生型。本研究结果并不支持将来行进一步3期试验。
本文由唐都医院胶质瘤中心冀培刚编译，王樑教授审校；并授权神外前沿转载；
Ref:Martin J van den Bent,Martin Klein, Marion Smits,et al. Bevacizumab and temozolomide in patients with first recurrence of WHOgrade II and III glioma, without 1p/19q co-deletion (TAVAREC): a randomisedcontrolled phase 2 EORTC trial. Lancet Oncol 2018. Published Online August 13, 2018.http://dx.doi.org/10.1016/
S1470-2045(18)30362-0.
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