来源
中国生物工程杂志 China Biotechnology，2019，39(2) : 3-12
本文根据桑国卫院士在第十一届中国生物产业大会上的演讲稿整理
作者
桑国卫
中国食品药品检定研究院
正文
改革开放以来，特别是自2006年以来，“重大新药创制”一直是国家科技攻关的重点项目，是关系到13亿人民健康的国计民生的重要项目，更是自主创新、掌握核心技术的民族复兴战略的攻坚项目，得到党和国家的高度重视，倾注了广大科研、产业、临床人员的无限心血，凝聚了全国民众的热切期望和关注。
我国很多重要专利药物市场绝大多数被国外公司占据，高端医疗装备主要依赖进口，报批的新药品种不多，药价昂贵，这些都成为看病贵的主要原因，而创新药物研发集中体现了生命科学和生物技术领域前沿新成就和新突破，先进医疗设备研发体现了多学科交叉融合与系统集成。
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战略部署
2006年，国务院公布了《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020年) 》，对未来15年我国科学技术发展作出了总体部署，并列出了16个国家科技重大专项(以下简称“重大专项”) 。“重大专项”是为了实现国家目标，通过核心技术突破和资源集成，在一定时限内完成的重大战略产品、关键共性技术和重大工程，是我国科技发展的重中之重。
其中，“重大新药创制”专项(以下简称“专项”) 被列为与生物技术有关的三个“重大专项”之一，其总体目标为:
(1) 针对严重危害我国人民健康的10 类(种) 重大疾病(恶性肿瘤、心脑血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐药性病原菌感染、肺结核、病毒感染性疾病以及其他常见病和多发病) 研制一批疗效好、副作用小、价格便宜的重大药物，为人民提供安全、有效、方便、价廉的医疗卫生服务，基本满足人民日益增长的健康和医疗需求;
(2) 完善国家药物创新体系，提升自主创新和产业化能力，构筑国家药物创新技术体系;
(3) 为保障人民健康和促进生物医药战略性新兴产业的发展，紧紧抓住医药科技和医药产业两个抓手，加速我国由仿制向创制，由“医药大国”向“医药强国”的转型、发展和突破。“专项”实施期为2008 年至2020年，按照三个五年计划分阶段落实。
2008年8月19日，“重大新药创制”科技重大专项第一次会议在京召开。
自2008年实施以来，“专项”在促进创新药研发与医药产业跨越式发展、填补国家战略空白方面成绩斐然，催生的一类新药数量是“专项”实施前的5倍。
在“重大专项”实施的过程中，重点任务将不断地、及时地进行调整。在“十一五”和“十二五”期间，重点是部署、启动、铺开和执行，也就是创研品种药物的研发，药物大品种的改造，技术平台的建设，企业孵化基地的建立，以及关键技术的研究。目前，“专项”实施已进入最后攻坚阶段。
按照三个五年计划“铺、梳、突”的总体发展策略，结合科学院、工程院、社科院对专项标志性成果的咨询评估意见，在“十一五”和“十二五”已部署课题的基础上，“十三五”期间将继续坚持创新定位和“培育重大产品、满足重要需求、解决重点问题”的“三重”原则，以产品和技术为主线，在战略需求和现实需求两个维度上，聚焦瘦身，重点调整，实施重大项目，实现“突”的跨越。
同时依据《科技部发展改革委财政部关于印发国家科技重大专项(民口) 聚焦调整意见的通知》(国科发专〔2015〕78 号) 要求，将重点任务由原五大任务板块调整为品种与关键技术、核心创新平台能力建设两部分，不再单独支持候选药物、一般性大品种技术改造、单纯性技术研发和孵化基地建设等项目。
10年来，“专项”共部署项目(课题级+ 子课题级) 2805项，投入中央财政资金155亿元，“专项”支持的94个品种获得新药证书，其中35个为首次上市的Ⅰ类新药(截止到完稿前) 。
从图1，我们可以看出国家对“专项”的重视程度之高，决心之强，投入之大，覆盖面之广，是前所未有的，充分体现了中央决策和部署的长期、持续、稳定、创新、突破、务实的发展战略。
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丰硕成果
“专项”特别针对10类重大疾病自主创新品种和主要仿制药品的战略布局，并取得了一系列瞩目成果。
自“专项”实施以来，已经有95个品种获得新药证书，35个Ⅰ类新药获批，部分已产生重大经济效益和社会效益，如埃克替尼、康柏西普、阿帕替尼、安罗替尼、艾可宁和乐复能等。
同时，有200余项大品种药物技术改造已完成，涉及国家基本药物80余种，如抗肿瘤药多西他赛、抗乙肝药物恩替卡韦等。“专项”研发的许多药物，填补了相关疾病的用药空白，为解决百姓重大疾病用药需求，缓解百姓“看病难”问题提供了有力支撑。
2.1 重大创新药物成果
2.1.1 埃克替尼
Icotinib是由杭州贝达药业公司开发，商品名: 凯美纳Canmana，2011年获CFDA批准上市，是我国第一个有自主知识产权的小分子靶向抗癌药，靶点是EGFＲ基因，即为表皮生长因子受体家族中的一员。
该药物的诞生结束了我国小分子靶向抗癌药依赖进口的历史。与进口非小细胞肺癌(NSCLC) 的治疗药物特罗凯(即厄洛替尼，Erlotinib，瑞士罗氏公司开发) 和易瑞沙(即吉非替尼，Gifitinib，英国阿斯利康公司开发) 相比，同属一代NSCLC靶向药物，但是埃克替尼的每天治疗费用降低30%，而且中国市场占有额已达38.79%，领先于其他两款进口药物。
2016年和2017年的销售额均突破10亿元。该药获2015年国家科技进步一等奖，并纳入2017版国家医保目录。
2.1.2 康柏西普(英文名: Conbercept)
是新一代抗VEGF(血管内皮生长因子) 的融合蛋白，专利持有人为成都康弘生物科技有限公司(Chengdu Kanghong Biotechnologies Co． Ltd) ，是我国首个自主研发的新药，也是中国首个获得世界卫生组织国际通用名的拥有全自主知识产权的生物I类新药。
该药应用于治疗新生血管性(湿性) 年龄相关性黄斑变性(nAMD) 和继发于病理性近视的脉络膜新生血管(pmCNV) 引起的视力损伤的重组融合蛋白创新药物，2015年获得“中国医药创新最具影响力品牌——中国医药最具临床价值创新药奖”; 2016年获美国FDA 准许跳过Ⅰ 、Ⅱ 期临床，直接在美国开展Ⅲ期临床试验; 核心专利2017年获得中国专利金奖。
“专项”对该品种进行连续资助，并协调CFDA开展该品种优先/特殊审评，于2013年12月，获得用于治疗nAMD的新药证书和药品注册批件; 2017年5月，获得用于治疗pmCNV的药品注册批件。
康柏西普上市后，凭借良好的安全性和有效性，上市不到三年，市场份额超过国外同类产品雷珠单抗，迫使后者在距专利期还有4年的情况下主动降价26%，打破了国外专利药物在专利期内不降价的传统。2017年，该产品被纳入国家医保目录。
2.1.3 西达本胺
由深圳微芯生物技术有限公司开发。2014 年获CFDA批准上市的first-in-class新药，全球首个获批的口服治疗外周T细胞淋巴瘤药物，全球首个亚型选择性组蛋白去乙酰化酶(HDAC) 抑制剂。
与国际已上市的非选择性HDAC抑制剂(如: Vorinostat，Ｒomidepsin，Belinostat) 相比，西达本胺具有更好的疗效—安全性综合指标，生存期明显延长，且患者月均治疗费仅2万元左右，是国外已上市同类药物的十分之一。2017年销售额9445.1万元。实体瘤适应症( 联合治疗) 开发，预计2018年5月完成新适应症申报。同时实现了源于中国发现、全球同步开发的战略目标。2017年7月进入国家医保目录，获得2013年国家科技进步一等奖。
2.1.4 阿帕替尼
由江苏恒瑞医药股份有限公司开发。2014年12月获CFDA批准上市，全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，目前晚期胃癌靶向药物中唯一的口服制剂，可显著延长晚期胃癌患者的生存时间，全球2014年批准first-in-class 新药之一。
国外进口产品以舒尼替尼为例，每月的药品费为5万元左右，阿帕替尼的价格仅为国外同类药物1/5，减低了患者的医疗费。2017年销售额14.8亿元。2017年7月进入国家医保目录。
2.1.5 EV71 手足口病疫苗
国际首创、完全自主知识产权的手足口病疫苗，也是世界上首个针对儿童手足口病的疫苗。
在“专项”的重点支持下，北京科兴生物制品等三家企业联合攻关完成了肠道病毒71型灭活疫苗(Vero细胞、人二倍体细胞) I期、II期、III期临床试验，并分别向CFDA递交了新药证书申请。中国医学科学院医学生物学研究所和科兴生物分别于2015年12月获得肠道病毒71型灭活疫苗生产注册批准。
2.1.6 埃博拉疫苗
由军事医学科学院和康希诺生物有限公司联合开发。是我国独立研发、具有完全自主知识产权品种，为全球首个2014基因型埃博拉疫苗，冻干粉针剂型较其他国家研发的水针疫苗更易于储备运输和临床应用，适于冷链条件难以保证的西非地区使用。
“专项”支持完成了重组埃博拉病毒病疫苗研制及中国人群和在华非洲人群的I期临床试验。研究团队联合加拿大国家微生物实验室开展P4实验室进行动物体内疫苗功效试验，取得显著结果。2017年10月CFDA批准了“重组埃博拉病毒病疫苗(腺病毒载体) ”的新药注册申请。
2. 1.7 贝那鲁肽注射液
贝那鲁肽是由上海仁会生物制药股份有限公司自主研发的全球首个重组人胰高血糖素类多肽-1(GLP-1) 国家I 类新药，氨基酸序列与人源GLP-1完全一致，主要用于治疗2型糖尿病，能够较好地实现胰岛素和胰高血糖素双激素调节作用。
“专项”在“十一五”期间对贝那鲁肽的临床研究进行了重点支持，课题实施期间新药专项提请国家食药监管理总局将该品种纳入新药审评快速通道。在新药专项的支持下，顺利完成了Ⅲ期临床试验，2016年12月获批上市。
2.1.8 苹果酸奈诺沙星
由浙江医药公司开发的抗菌素类药物。2016年5月获CFDA 批准上市，我国首个药品上市许可持有人的创新药，针对性极广，抗革兰阴性、阳性，及非典型病原菌，并针对高度耐药性“超级细菌”耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MＲSA) ，口服及注射剂型兼备，属自我研发的1.1类化学药物，全球首个无氟喹诺酮类抗菌药，可作为社区获得性肺炎Ⅰ类用药。
现全球已授权32个国家，将陆续上市。IMS预测，欧美地区年销售规模可达12亿美元左右。
2. 1. 9 盐酸安妥沙星
由中科院上海药物研究所与安徽环球药业股份有限公司联合开发。2009年4月获CFDA批准上市，我国第一个具有完全自主知识产权的氟喹诺酮类药物，克服抗菌活性不强、代谢性质欠佳和副作用较大等缺陷，更安全、更高效。获2017年国家技术发明奖二等奖。
至2016年底，盐酸安妥沙星片已在北京、重庆等22个省市自治区的150多家医院和医疗机构使用，进入10余个地方省市医保目录，销售额约2.35亿元，使100余万人次患者受益。
2.1.10 安罗替尼
由正大天晴公司开发的抗肿瘤小分子药物，商品名: 福可维。适应症: 非小细胞肺癌、软组织肉瘤和甲状腺癌。多靶点: VEGFＲ，PDGFＲ，FGFＲ，c-Kit等激酶。该药物的最大特点是它的双重作用，即: 三条通路阻断肿瘤血管新生，抑制肿瘤生长，因此能显著延长无进展生存期PFS和总生存期OS。
该药是目前唯一一个单药有效的抗血管生成的靶向药物，也是第一个NSCLC三线治疗标准用药。现有的三线治疗手段缺乏，无统一标准，因此，该药获得《CSCO 原发性肺癌诊疗指南》的推荐。2017年3月非小细胞肺癌新药上市申请获CFDA受理，并于2018年5月8日经CFDA批准上市。
2. 1. 11 乐复能
由杰华生物技术公司历经18年、投入巨资(4亿美元) 开发成功的、全球首创生物新药重组细胞因子基因衍生蛋白注射液。该药可治疗乙肝病毒e抗原(HBeAg) 阳性的慢性乙型肝炎。
在“乐复能”之前，世界上所有治疗乙肝药物基本上均属于口服核苷类抗病毒药物或普通和长效干扰素类药物，这两类药物治疗1年左右，只能在约30%病人中达到抑制病毒在肝细胞内复制的疗效即e抗原血清转阴性，而“乐复能”治疗3个月就达到约30%的疗效这个天花板，治疗6个月达到40%疗效，治疗9个月达到约50%疗效，“乐复能”治疗慢性乙肝的临床数据显示了远优于现有乙肝治疗药物的效果。因此，该药疗效突出且稳定，有后续效果。其不良反应与阳性对照物干扰素α2b相似。该药于2018年5月经国家药品监督管理局批准上市。
2.1.12 艾博卫泰(Albuvirtide)
由重庆前沿生物技术公司开发，属于针对gp41的融合抑制剂，作用位点是病毒外膜的跨膜糖蛋白gp41，通过抑制病毒包膜与人体细胞膜的融合，从而阻断HIV的复制，故而是一种融合抑制剂。
这是全球第一个抗艾滋病长效融合抑制剂。2018年5月23日，国家药品监督管理局批准此药上市。该药的特点是: (1) 全新的分子作用机制: 对耐药HIV病毒有效，药物安全性领先于目前大多数艾滋病药物; (2) 长效: 每周给药一次，比口服药更灵活的给药时间; (3) 可提高患者用药依从性，改善生活品质; (4) 可与洛匹那韦、利托那韦两药联合的简化治疗组合。
2.1.13 戈诺卫(达诺瑞韦Danoprevir，ASC08)
2018年6 月11日，浙江歌礼公司开发的首个抗丙肝病毒HCV 的I类创新药戈诺卫 (达诺瑞韦Danoprevir，ASC08) 获得国家药品监督管理局批准上市。戈诺卫是首个由中国本土企业开发的直接抗病毒药物(Direct Acting Anti-viral agent，DAA) 。
它是一种新一代丙肝病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂。在国家药监局和重大专项的支持下，戈诺卫从获得临床试验大批件到新药上市，仅用时33个月。相比现有传统疗法(干扰素48 /72周，治愈率仅为60%) ，歌礼方案大幅度提高丙肝治愈率到97%，疗程缩短至12周。
该药的疗效甚至超越美国吉利德(Gilead) 公司的长效干扰素的联合疗法。
2. 1.14 爱优特(呋喹替尼胶囊)
2018年9 月，转移性结直肠癌治疗药物呋喹替尼胶囊(爱优特) 获国家药品监督管理局批准上市。
呋喹替尼胶囊为境内外均未上市的创新药，通过我国的优先审评审批程序获准上市。
呋喹替尼胶囊是治疗晚期结直肠癌的抗癌新药，它诞生于上海张江实验室，完全由国内本土研发，历时12年，投资超过15亿元。
呋喹替尼是一个喹唑啉类小分子血管生成抑制剂，主要作用靶点是VEGFR激酶家族(VEGFＲ1、2 和3) ，通过抑制血管内皮细胞表面的VEGFＲ磷酸化及下游信号转导，抑制血管内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而抑制肿瘤新生血管的形成，最终发挥肿瘤生长抑制效应。呋喹替尼胶囊为转移性结直肠癌患者提供了新的治疗途径，可以显著延长接受过至少两次化疗方案但仍发生疾病进展的晚期结直肠癌患者的生存期。
2.1.15 其他创新药物
(1) Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗: 预防脊髓灰质炎; (2) 艾瑞昔布: 骨关节炎; (3) 艾拉莫德: 类风湿性关节炎; (4) 左奥硝唑: 厌氧菌感染; (5) 阿利沙坦酯: 抗高血压。综上所述，35个Ⅰ类新药如表1所示。
2.2 “重大新药创制”在“十三五”期间的展望，即预期创新药物成果
在已经取得35个创新药物的基础上，还将有一批创新药物预计在近期获批。
2．2．1 化学药物(表2)
表2 预计近期获批的化学药物
2. 2. 2 生物药
无论是国内还是国外，生物大分子药物是近年来是冉冉而起的新星，并将在未来几年内达到全球50%以上的药物销售量。
(1) 治疗肿瘤的重组蛋白药物，如: 免疫检查点(checkpoint)单抗。人源化PD-1，CTLA-4 抗体就是这种药物的典型。在美国，FDA批准上市的Keytruda(Pembrolizumab) (MSD 开发、生产) 和Opdivo(Nivolumab) (BMS 开发、生产) 都属于这一类药物。临床效果，相当成功。Keytruda已与2018年6 月26日经CFDA 批准在中国也已上市。
抗PD-1单抗的作用机制( 程序性死亡受体-1 抑制剂) 如图2所示，多肽抗原经过T细胞受体(TCＲ)由组织相容性复合物(MHC)由抗原呈递细胞(APC)和肿瘤细胞呈递给T细胞。
在T细胞活化后，程序性细胞死亡蛋白1(PD-1) 受体在T细胞表面上表达，通过和它们的2配体PD-L1和PD-L2结合来抑制免疫应答。
PD-1的单克隆抗体阻断其和PD-L1的结合，释放了T细胞杀伤力，增强肿瘤免疫力。另外，PD-1和PD-L1可以诱导其他免疫细胞，例T-调节(Treg) 或肥大细胞。最新的报道还认为这类PD-L1抗体还可以诱导NK细胞提高其对癌细胞的杀伤力。
目前“专项”累计已支持课题18项(包含子课题) ，其中信达生物、君实生物、恒瑞制药、百济神州等单位进展较快，多项产品进入临床研究阶段。
(2) CAＲ-T细胞治疗技术。嵌合抗原受体(CAＲ) T细胞是一种利用患者自身免疫系统消灭癌细胞的创新技术。
2017年8月30日美国FDA批准首个基因产品Kymriah(诺华) 上市①。接着，FDA又于2017年10月19日批准Kite Pharma 的CAＲ-T疗法Yescarta(axicabtagene cilolercel)上市，治疗特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。这些患者曾接受至少两次其它治疗，但未出现缓解，或是疾病复发。在一项多中心临床试验中，超过100名患者接受了Yescarta治疗，完全缓解率(CS) 达51%。
基因疗法从充满潜力的概念到可实际操作的治疗方案，并治愈了难治而致命的癌症，充分显示了它的巨大功效，激起了我国科研人员的极大热情和兴趣。
“专项”高度关注CAＲ-T治疗的研究进展和趋势，在“十三五”规划中专门部署用于肿瘤治疗的CAＲ-T治疗品种研发任务，以提升我国抗癌药物研发综合水平，保障癌症患者用药需求。目前安排涉及CAＲ-T研究任务2项，中央财政投入1140万元。
南京传奇生物在CAＲ-T治疗多发性骨髓瘤的研究方面独树一帜取得突破性进展，2017年12月纳入优先审批。这是一款靶向B细胞成熟抗原(BCMA) 的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(CAＲ-T) 。B细胞成熟抗原(BCMA)是一种在骨髓瘤细胞上高度表达的蛋白质。CAＲ-T疗法通过CAＲ-T技术靶向定位B细胞成熟抗原，其可能具有重新定义多发性骨髓瘤治疗规范的潜力，并可能向实现患者治愈迈进一步。
2. 2.3 其他创新药物和创新技术
免疫治疗、基因治疗、基因编辑、小核酸干扰等研发关键创新技术体系，也纷纷处在部署、成型、成长的过程中，预期在“十三五”结束时还将出台一批创新药物成果。
2.3 临床试验的新要求和新水平
由上可见，创新药物、创新技术品种繁多，作用机制各异，因此临床试验的管理条例和法规也必须与日俱进。
2.3.1 新要求
(1) 为了有机衔接“十二五”、“十三五”重点支持的创新药物，创新品种，临床试验必须建立相应的创新平台和创新方案; (2) 为了适应“靶向”药物和个性化治疗，必须在靶标确认、患者遴选、伴随诊断、知情同意、数理统计、遵循法律法规等诸方面有一整套创新的临床试验方案; (3) 平台整体研究水平达到国际规范要求;(4) 所获数据及数据管理实现与发达国家(FDA，EMA，PMDA 等) 双边或多边互认。
2. 3. 2 临床试验在新药开发过程中的价值
临床试验在新药开发过程中的价值如图3所示。
2.3.3 临床试验新的历史条件:
国际化带来巨大机遇2017年6月19日，中国CFDA正式加入ICH组织（The International Council for Harmonisation of Technical Ｒequirements for Pharmaceuticals for Human Use) 。
ICH是一个非常特别的国际组织，它试图把药政事务的权威机构与制药企业聚在一起商讨有关药物注册的方方面面的科学和技术问题，并得出双方一致接受的药物注册的法律法规。因此，通过ICH的协调、沟通、补充、改进，逐步实现全球一致的药物注册规范和标准。
至今， ICH已对全球发出了数以百计的“指南”文件即临床试验和药品( 包括器械) 注册的行业行规。简单地概括起来为Q(quality，质量) 、S(safety，安全性) 、E(efficacy，有效性) 、M(multidisciplinary，多学科交叉) 四个词，每个字母下面都有几十个指南文件来加以具体展开，这些指南都是该组织成员长期工作经验的结晶，因此涵盖了科学和实践的深度和广度。
可以说，中国CFDA 加入ICH标志着给中国的医药工业带来新的机遇和新的挑战。具体来说: (1) 临床试验的相关方共同合作及国际合作; (2) 建立严格的质量管理体系; (3) 建立具有国际水准的临床研究队伍; (4) 建立与国际接轨的法规标准，同步完善法律体系; (5) 建立科学高效的监管机制; (6) 服务行业的规范与创新，即规范CＲO行业，发展适用我国国情的SMO(Site Management Organization) 模式。
2.3.4 GCP 平台的专业技术建设
(1) 建立与国际ICH 接轨的GCP(Good Clinical Practice) 临床评价标准; (2) 强调针对化学药、生物药和免疫药物的不同临床试验设计方法和评价体系; (3) 全面推动大数据技术的质量管理体系，逐步建立符合CDISC(临床数据交换标准) 、MedDＲA(ICH 国际医学用语词典) 、WHO Drug、HL7 (医疗信息交换标准) 和BＲIDG(BiomedicalＲesearch Integrated Domain Group) 的数据标准; (4) 建立面向疾病的临床研究数据库(如何共享尚需研究) ; (5) 强化GCP机构在医院的定位，完善GCP机构运行的支撑机制，保证临床试验的实施、培训与管理。
2.3. 5 精准医学时代的临床试验的变革
精准医学是应用现代分子生物学、分子病理学、分子遗传学、分子影像技术、生物信息技术以及目前热门的大数据技术、智能化技术等，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类和诊断，制定具有个性化的疾病预防和诊疗方案的医学分支，包括对风险的精确预测、疾病精确诊断、疾病精确分类、药物精确应用、疗效精确评估、疗后精确预测等。过去的药物研究通过对发明的新药进行临床试验，筛选出获益人群，而现在是通过患者的生物学、基因组学、蛋白组学的差异来选择相应的靶向药物进行试验入组。
这两者“颠倒”是药物临床研究领域的重要变革，过去强调关注药物的药代动力学、疗效及不良反应，而现在的临床研究更加关注预测生存、各个研究终点以及各种分子标记物(Biomarkers) ，这两个改变可望使临床试验的成功率大大提高。
(1) 篮式研究(Basket trial) 。
某种靶点明确的药物就是一个篮子，将带有相同靶基因的不同癌症放进一个篮子里进行研究就是篮式研究。篮式研究的本质就是一种药物应对不同的肿瘤，使带有相同靶点的不同瘤种患者能用同一种靶向药物治疗，实现肿瘤异病同治，例如: 不同肿瘤种类却具有相同的生物学特征。(图4)
(2) 伞式研究(Umbrella trial) 。
把具有不同驱动基因的肺癌，如KＲAS、EGFＲ、ALK拢聚在同一把雨伞之下，将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配给予不同的精确靶向药物。伞式试验的最大优势在于将非常少见的突变事件集中起来，变少见事件为“常见”事件，这无论对加速少见疾病的临床试验还是对于某一个体患者获得精确治疗的机会，都具有特别的意义，例如: 同属非小细胞肺癌一类的患者，但具有不同的生物学特征，因此，要根据药物的已知结构、靶点、药理、毒理、药代动力学的各种数据来设计因地制宜的临床试验方案，以达到预期的结果。(图5)
2.3.7 临场试验尚存在的问题
上面已阐明临床试验在整个新药创制过程中的价值和地位，又介绍了ICH 的原则和标准，我国目前的临床试验还存在着一些不足，有待于进一步学习和提高: (1) 试验方案有违背注册要求的问题; (2) 临床试验过程记录及临床检查、化验等数据溯源问题; (3) 试验用药品管理过程与记录的问题; (4) 安全性记录、报告方面的问题; (5) 生物样本的取样、保存、使用、运输、检测过程和记录的问题; (6) 分析测试图谱的溯源问题; (7) 伦理委员会的审核和监督的问题。
产生上述问题的主要责任主体无非是临床试验机构、临床试验申办方以及CＲO或SMO。这些问题直接影响了我国新药创制的质量和数量，亟待解决。主要要深入学习、理解、落实ICH各项文件的内容和精神，结合我国国情，建立我国行之有效又与国际接轨的质量管理体系。
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总结和展望
综上所述，我国的“重大新药创制”专项取得了喜人的累累硕果，产生了巨大的社会经济效益。在获得创新药物的同时，“专项”的目标正在全面实施，并趋于完成。
(1) 建立了国家药物创新技术体系，包括: a．抗体等生物大分子药物研发关键创新技术体系; b．免疫治疗、基因治疗和核酸药物等研发关键创新技术体系; c．天然产物来源创新药物研发关键创新技术体系; d．中草药新品种研发关键创新技术体系; e．应急医学药物研发关键创新技术体系。
(2) 正式加入ICH组织，临床试验和药物审核注册流程趋于成熟，GCP平台的技术和服务达到国际水平。
(3) 完善和提高了重要资源性平台服务能力相关的关键技术体系。
(4) 培养和造就了一批新药创制从研发到生产，从注册到流通的专业人才。
“专项”的产生、制订、执行的过程给了我们多重启发。首先，新药创制不是一场集中力量的歼灭战，而是一场耗时耗财的持久战。上面所列的每一个药物的成功都需要十年左右( 甚至更长) ，而且需要大量资金的投入以坚持到最后的胜利，可以说这是一个高风险的项目。
因此，要求我们在设计、部署项目时必须坚持科学领先，深入研究，谨慎务实地制定项目计划，并且建立科学有效的评估机制来评审项目、评审团队、评审进程、评审成果，这样才能避免风险，客观公正，及时地调整项目计划。其次，新药创制是一个多学科交错、多元化合作的项目。
从新药发现、基础研究、临床研究、产业化开发，到政府监管、患者反馈、批量生产、市场流通，等等。不仅过程长而复杂，而且必须有方方面面的鼎力合作，才能保证项目顺利推进。这里的关键是人才，这些人才要有整合科研、企业、临床、政府、患者等五方面的资源的能力，在项目执行和推进的漫长过程中，始终能团结、组织和领导好各方面的资源与力量，向下一个目标迈进，直至最后的成功。最后，要看到与世界发达国家相比的差距，要真正成为一个创新型的医药强国，我们还要在思维思路，方法手段，基础设施，管理机制，监管法规等诸方面狠下功夫，要有一个由点到面的突破。
当前，“十三五”计划临近终点，“重大新药创制”专项也处在“临门一脚”的关键时期。
面向2020，将聚焦重点，加强支持原始创新，真正实现“医药大国”向“医药强国”的转变，着重抓好以下几方面的工作:
(1) 聚焦方向、突出重点，大力开展目标导向的原创性药物研究;
(2) 对现有重大品种进行密切跟踪，从新靶标发现、化合物筛选、成药性研究、临床试验，到药物产业化开展全过程指导管理;
(3) 加强政府监管部门的职能和服务，科学引领、深入改革、坚持开放、结合国情，为原始新药的创制保驾护航;
(4) 建立与国家自然科学基金支持药物研发项目的协同和成果转化衔接机制，并深入开展专项“十三五”以后的战略研究，重点提出对基于新化合物、新靶点、新机制等具有原始创新性重大品种的支持机制与方案，结合新的分子生物学技术、测序技术、医学影像技术、人工智能技术、大数据技术等，做好以创新药物为中心的生物医药领域创新及核心技术攻关的战略部署和发展规划。
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