导读： 在第二十届全国临床肿瘤学大会暨2017年CSCO学术年会上，解放军八一医院全军肿瘤中心的秦叔逵教授首次介绍了仑伐替尼（Lenvatinib）对比索拉非尼一线治疗不可切除的肝细胞癌III期临床试验（REFLECT研究）---中国患者的亚组分析结果。
在中国大陆、台湾、香港患者亚群中，仑伐替尼的总生存（OS）达到了非劣效性的统计标准， 且OS显著延长4.8个月（15.0个月 vs.10.2个月， HR为0.73，P=0.02620）。同时，在无进展生存（PFS）、疾病进展时间（TTP）和客观缓解率（ORR）三个次要研究终点方面均有临床意义的显著改善。与全球总人群相比，仑伐替尼对中国患者的疗效更显著。
肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的第二大病因，每年可导致近745,000例患者死亡[1]。据中国肿瘤登记中心最新数据显示，我国原发性肝癌的发病率已居常见恶性肿瘤的第4位，病死率居第3位[2]，其中HCC占85%～90%以上，且多数患者就诊时已失去手术切除时机。此外，乙型肝炎病毒(HBV)慢性持续感染是我国HCC最重要的危险因素，BRIDGE研究显示中国HCC患者中有77%存在HBV感染[3]，同时我国HBV携带者人群基数庞大，更促进了HCC的高发。
曾经，对不可切除的晚期肝细胞癌患者标准的一线治疗选择仅有索拉非尼，但其对患者总生存期（OS）的改善易受肝炎病毒感染的影响，并不能改善HBV+/HCV-患者的OS[4] 。而过去10年间，针对舒尼替尼、布立尼布、Linifanib、厄洛替尼联合索拉非尼，索拉非尼联合多柔比星对比索拉非尼的5项全球3期临床试验，均未能证实以上方案对OS的影响不劣于或优于索拉非尼[5-9]。
仑伐替尼国内也称乐伐替尼（Lenvatinib）是卫材株式会社（简称卫材）自主研发的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGF受体－1，2，3；FGF受体－1，2，3，4；PDGFRα；RET和KIT），已于2015年获美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准用于侵袭性、局部晚期或转移性分化型甲状腺癌的治疗, 并于2016年FDA和EMA相继批准仑伐替尼联合依维莫司治疗晚期肾细胞癌。在今年ASCO年会上，已经公布了REFLECT研究结果，仑伐替尼组总生存期非劣效于索拉非尼（13.6个月 vs. 12.3个月，风险比（HR）为0.92，95%置信区间 [CI] = 0.79-1.06），达到研究的主要终点。
REFLECT研究是一项全球多中心、开放标签、随机、非劣效III期临床试验，在954例不可切除肝细胞癌患者中对比仑伐替尼和肝细胞癌标准治疗药物索拉非尼一线治疗肝细胞癌的有效性和安全性，非劣效性的临界值为1.08。入组患者以1:1的比例随机分配接受仑伐替尼（12mg或8mg[根据体重]，每日一次，n=478）或索拉非尼（400mg，每日2次，n=476）治疗，直至疾病进展或发生不可耐受毒性。主要研究终点为OS，次要研究终点为PFS、TTP、ORR等。
REFLECT研究中，中国（含大陆、台湾省、香港特区）患者共入组288例，入组人数居所有国家或区域的首位。且与全球研究的总人群相比，中国入组患者平均年龄较低，并纳入了较多合并乙型肝炎病毒（HBV）的患者（中国患者占83%，全球研究占53%）。
针对中国患者的亚组分析结果显示，仑伐替尼与索拉非尼相比，在主要研究终点，即中位总生存(OS)方面达到非劣效性的统计标准， 且OS显著延长4.8个月（15.0个月 vs.10.2个月，风险比（HR）为0.73，95%置信区间 [CI] = 0.55-0.96，P=0.02620）。且与全球总人群相比，仑伐替尼在中国大陆、台湾、香港患者亚群中具有更加显著的疗效。
同时，对于合并HBV感染的患者，仑伐替尼相对于索拉非尼显示出明显的生存获益（中位OS，14.9个月 vs. 9.9个月，风险比（HR）为0.72，95%置信区间 [CI] = 0.53-0.97）。
此外，仑伐替尼在中位无进展生存期（PFS）（9.2个月 vs. 3.6个月，风险比（HR）为0.55，95%置信区间[CI] = 0.42-0.72，P<0.00001），中位疾病进展时间（11.0个月 vs. 3.7个月，风险比（HR）为0.53，95%置信区间[CI] = 0.40-0.71，P<0.00001）和客观缓解率（21.5% vs.8.3%，P=0.00137）三个次要研究终点方面显著优于索拉非尼。
在安全性方面，中国亚组与总人群在仑伐替尼和索拉菲尼两组间均无明显差异。但仑伐替尼组中位治疗时间长于索拉非尼组（8.3个月 vs. 3.6 个月），提示中国患者对仑伐替尼具有较好的耐受性。仑伐替尼组最常见的不良反应为高血压、腹泻、食欲下降、体重减轻和乏力。索拉非尼组最常见的不良反应为手足综合征、腹泻、高血压、食欲下降及乏力。
乐伐替尼产品介绍
用机理
Lenvatinib是一种受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，抑制血管内皮生长因子的激酶活性（VEGF）的受体VEGFR1（FLT1），VEGFR2（KDR），和VEGFR3（FLT4）。7080是个多靶点的药物，主要靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret。 Lenvatinib也抑制已牵涉于致病的血管生成，肿瘤生长，并且癌症进展，除了其正常的细胞功能的其它的RTK，包括成纤维细胞生长因子（FGF）受体FGFR1，2，3和4;在血小板衍生生长因子受体α（PDGFRα），KIT，和RET。 lenvatinib和组合依维莫司表现为证明在人肾细胞癌比单独每种药物更大的小鼠异种移植模型中的体外和肿瘤体积减少人类内皮细胞增殖，管腔形成，和VEGF信号增加抗血管生成和抗肿瘤活性。
适应症和用法
综合FDA的批准适应症以及各大实验数据的报告，我们可以大致得出乐伐替尼的适应症为以下三种：
1、分化型甲状腺癌(DTC)：患者的局部复发或转移性，进取，放射性碘难治性DTC单剂。（2015年上市在美国、欧盟及日本上市用于治疗分化型甲状腺癌）
2、肾细胞癌(RCC)：与依维莫司联合，对于晚期RCC下面有一个事先的抗血管生成治疗。（2016年5月，乐伐替尼在美国被FDA批准与依维莫司联合用药，治疗既往接受过血管内皮生长因子靶向疗法的晚期肾细胞癌患者。）
3、肝癌（HCC）：日本卫材在2017年美国ASCO年会上公布的数据显示，客观有效率远高于现在主流的索拉菲尼（多吉美）
剂量和给药方法
（1） 推荐剂量：24 mg口服，每天一次(2.1).
（2） 在有严重肾或肝受损患者，剂量是14 mg每天一次(2.1).
（3）肝癌（HCC）：根据临床实验的数据结果，乐伐替尼治疗肝癌的剂量是与患者体重相关的。
患者体重>60Kg，12mg，口服，每日一次；
患者体重<60Kg，8mg，口服，每日一次。
乐伐替尼存在哪些副作用？
强调一点：这些副作用是不会影响药物的效用的。如果遇到太过强烈的副作用，请根据医生的建议进行相应的剂量调整以及副作用的处理。
下面是常见的可能发生的副作用（一般发生概率在30%左右，不是每一个人都会发生所有的副作用）：高血压、腹泻、易疲劳、食欲减退、肌肉疼痛、体重下降、恶心/呕吐、口腔炎、头疼、蛋白尿、手足综合症反应、腹痛、喉咙嘶哑、咳嗽、口干，味觉改变。
注意：由于很多副作用发生概率较低，所以并没有写出来，但是斌不代表一定不会发生；所以，需要我们保持对患者身体状态的关注，一旦患者出现不正常的严重症状，一定要及时联系医生。
紧急情况该如何处理？
一旦出以下现紧急情况，一定要在第一时间联系主治医生，并第一时间前往急诊室。
①持续高烧超过38℃（≥38℃）；
②心脏问题如呼吸短促等；
③可能由血栓引起的症状：胸痛，手臂/背部/颈部感到疼痛，身体突然感到麻木，说胡话，突然感到强烈的头疼，突然失明或者是看不清楚；
④严重的腹痛；
⑤严重的头痛、癫痫、虚弱、困惑、失明或视力变化。这可能是一种罕见的综合征，称为可逆转的后脑白质病变。
服用乐伐替尼过程中的一些小提示：
① 高血压是乐伐替尼常见副作用之一，在准备使用乐伐替尼时，一定要做好血压监测；
② 每天保持充足的饮水量，每天至少1.5L（至少8杯）；
③ 如果感觉道恶心想吐，实在控制不了，可以找医生开允许的止吐药，或者少食多餐；
④ 保持饮食营养均衡；
⑤ 杜绝酒精饮料。
小结
REFLECT研究证实，仑伐替尼一线治疗不可切除的肝细胞癌的总生存期非劣效于索拉非尼，达到了研究的主要终点。同时在无进展生存期、疾病进展时间、客观缓解率方面均取得了具有统计学意义与临床意义的显著改善。同时对于中国大陆、台湾、香港患者亚群，观察到了更显著的疗效，特别是对于HBV相关肝癌患者，仑伐替尼的总生存期显著优于索拉非尼且安全可控。REFLECT研究及其中国患者的亚组分析结果表明，仑伐替尼将是全球特别是中国大陆、台湾和香港不可切除肝细胞癌患者可选择的一线治疗的新型靶向药物。
参考文献
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