新药研发的故事——Enasidenib （IDHIFA®）

2017年8月1日，FDA批准Celgene/Agios合作开发的IDH2抑制剂Enasidenib（IDHIFA^®）用于复发难治性成人急性髓系白血病的治疗。

这是历史上第一个批准的与代谢相关的一类抗癌新药。

Enasidenib的研发效率堪称奇迹。

正常的IDH（异柠檬酸脱氢酶）是参与三羧酸循环的重要限速酶，催化异柠檬酸脱羧生成alph-酮戊二酸和二氧化碳，为细胞产生ATP的能力供应。

然而，IDH2的突变与癌症的相关性研究，只是在2006年才第一次报道。

在2006年的《科学》杂志上，Sjöblom,Tobias等第一次报道IDH突变与癌症的相关性，他们分析11例乳腺癌和11例结肠癌患者的13,023个基因，在一例结直肠癌患者中检出IDH突变。

2年后的2008年，同样一组科学家采用全基因组测序，在一小组脑胶质瘤患者中检出大约12%的IDH突变。

在这之后，关于IDH突变与癌症的关系成为研究热点之一，在脑胶质瘤中较为常见，在血液肿瘤如AML中比较容易检出，大约占10-20%，血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤中也达20%的检出率。

那么，IDH又是如何参与癌症的？

简单来说，IDH是参与三羧酸循环的重要酶，发生突变后可以产生致癌物2-HG（2-羟戊二酸），后者导致细胞呈现过度甲基化的状态，对细胞的正常分化产生抑制作用，从而促进癌症的发生和发展。

2008年，Lewis Cantley（癌症代谢相关研究的细胞生物学家，生物化学家），Tak Mak（多伦多大学教授），Shin-SanMichael Su（Decibel Theraputics的CSO）和CraigThompson（现任Memorial Sloan-Kettering 癌症中心主任）在麻省剑桥市成立Agios公司，旨在从细胞代谢领域挖掘可供临床应用的药物。

新生的Agios专注细胞代谢领域的科研转化，极力打造研究平台。

2009年，Agois开发出可以抑制IDH2的先导化合物（Lead）叫AG-221。基于一系列研究，2010年2月公司第一次报道在AML中检出IDH突变存在。

2010年4月，Agios从外部寻找到合作机会，与Celgene达成全球性战略性合作，共同开发细胞代谢相关治疗。与全球血液肿瘤大哥的合作，丰富了Agois的临床研究能力，改善了财务状况。

结合系列研究，特别是2013年科学杂志报道的关于IDH2抑制剂体外诱导白血病细胞分化功能的研究后，两家公司决定先开发AG-221治疗难治复发AML的适应症。

2013年7月，Agios在Nasdaq完成IPO。

1个月后AG-221进入人体研究，在一项临床I/II期临床研究中，AG-221治疗199例难治复发，IDH2突变的老年AML患者，中位年龄68岁且接受过至少2轮的其他治疗，13%接受过移植，52%为难治性，R140和172位点突变分别为78%和22%。

口服单药AG-221治疗的CR率达23%，中位疗效持续时间为8.2个月。

对于老年且难以承受其他治疗的患者来说，通过诱导恶性细胞分化的口服药物，可以使25%的患者获得完全缓解，将近50%的患者有治疗反应，这确实是极具临床价值的。

2016年12月，Celgene基于上述研究结果，向FDA递交NDA申请。

2017年3月，FDA决定给予Enasidenib优先审评，并在8月1日正式批准。

正如FDA审评组长写道：

Enasidenib是人类历史上第一个批准的代谢相关靶向药，对于晚期老年IDH2突变的AML患者，不是通过细胞毒而是诱导分化的方式，25%患者获得CR且部分疗效持久。

另外，Enasidenib打开了更多代谢相关癌症的治疗可能性。

基础研究中，IDH突变（以及D2HG）可能导致同源重组功能缺陷，进而对PARP抑制剂敏感；IDH突变使胶质瘤产生免疫抑制，因此对IDH突变进行抑制可能加强免疫治疗的疗效。

详见阎海教授的这篇综述。

Enasidenib以极快的速度获得FDA正式批准，为代谢相关的癌症治疗提供新方向，也为它赢得2018年的盖伦奖。

Enasidenib的案例：

• Agios公司的存在大大加速了科学转化的时间，包括Enasidenib的成功。

• 找到最佳的疾病非常关键，包括合作伙伴。