继利妥昔单抗注射液（HLX01，汉利康）获批和阿达木单抗注射液（HLX03）申请上市之后，复宏汉霖的生物药管线再获重大进展。4月25日，复宏汉霖宣布其开发的注射用曲妥珠单抗（HLX02）的上市申请获得国家药品监督管理局受理。这是复宏汉霖申请上市的第3个生物类似药，也是国内首个按照2015年《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》以与原研“头对头”国际多中心III期临床试验申报上市的曲妥珠单抗。
据临床试验登记信息，复宏汉霖共登记完成了两项注射用曲妥珠单抗用于乳腺癌的临床研究。其III期、头对头国际多中心临床研究入组了649例既往未进行过全身性化疗、生物制剂或靶向药物治疗的乳腺癌患者，其中包括488例中国患者。
复宏汉霖登记开展的HLX02临床试验
原研曲妥珠单抗是罗氏开发的一款靶向人表皮生长因子2（Her2）的重组DNA衍生的人源化单克隆抗体药物，适用于Her2过度表达的肿瘤，最早于1998/9/25被FDA批准治疗Her2阳性的转移性乳腺癌，此后又获批用于Her2阳性的胃癌和胃食管交界处癌。其上市后至今经久不衰，为罗氏创造的销售收入累计达到827.89亿瑞士法郎。
Her2乳腺癌治疗的根基
乳腺癌是全球发病率最高的癌症之一。Her2阳性乳腺癌占全部乳腺癌患者的20%以上，患者群体庞大，同时也是一种侵袭性比较强的乳腺癌亚型，在不予治疗的情况下预后极差。
Her2是研究比较透彻的原癌基因，位于人类第17号染色体。Her2基因编码的Her2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，属于EGFR家族成员之一。Her2蛋白由胞外的配体结合区、单链跨膜区及胞内的蛋白酪氨酸激酶区三部分组成，当与配体结合后，主要通过引起受体二聚化及胞浆内酪氨酸激酶区的自身磷酸化，激活氨酸激酶的活性。Her2蛋白介导的信号转导通路主要有Ras/Raf/ MAPK， P13K/Akt， STAT和PLC等。Her2的同家族蛋白成员还包括Her1（也叫EGFR）、Her3和Her4。
在曲妥珠单抗上市之前， Her2+乳腺癌患者的治疗以传统化疗为主，不良反应大，生存预后差。在Her2靶点被确认后，靶向Her2的新药开发随之兴起。曲妥珠单抗在临床试验中极大改善了患者的生存期，让Her2乳腺癌进入靶向治疗时代，也迅速被美国临床肿瘤协会（ASCO）、美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国抗癌协会（CACA）等各大机构指南推荐为Her2+乳腺癌的一线标准治疗药物。
在曲妥珠单抗的基础上，Her2乳腺癌的临床治疗手段日新月异。一方面是新的治疗药物不断涌现，比如与Her2蛋白胞外结构不同区域结合的帕妥珠单抗，将曲妥珠单抗与化疗药物连接成精准导弹的T-DM1、与Her2蛋白胞内酪氨酸激酶区结合的口服小分子TKI，丰富了Her2乳腺癌的临床治疗手段。另外一方面是临床治疗理念的提升。比如曲妥珠单抗与不同化疗药物、靶向药物、免疫治疗药物的联用，曲妥珠单抗从辅助治疗到新辅助治疗的理念升级等，给Her2+乳腺癌患者带来了更明显的生存获益。但无论如何，曲妥珠单抗都可以称为是Her2乳腺癌临床治疗的根基。
曲妥珠单抗的国际市场风云
曲妥珠单抗的全球市场竞争日趋激烈。截至目前，欧盟和FDA共同批准了4款曲妥珠单抗类似药上市，其中欧洲市场已经有曲妥珠单抗生物类似药上市销售，但美国市场由于专利纠纷尚未解决，未见类似药销售。Ogivri是首个在美国上市的曲妥珠单抗类似药，其生产厂家Mylan/Biocon也是首个与罗氏就曲妥珠单抗专利诉讼达成和解的公司，但具体协议细节未披露。
欧盟和FDA批准上市的曲妥珠单抗类似药
就国产企业而言，复宏汉霖也是曲妥珠单抗国际化最为领先的一家。2017年12月，复宏汉霖与雅各臣药业达成协议，授予后者在中国香港、中国澳门的HLX02独家开发和商业化权利，以及在部分东盟国家的优先谈判权。2018年6月，复宏汉霖与英国Accord公司正式签订许可和商业化供应协议，授予后者在欧洲地区（包括英国、法国、德国和意大利等在内的53个国家）、中东及北非地区（17个国家）和部分独联体国家的HLX02独家商业化权利。此外，复宏汉霖还授予Cipla在亚太和拉丁美洲地区部分新兴国家市场的HLX02独家开发和商业化权利。
除了曲妥珠单抗，复宏汉霖还从AbClon受让了针对Her2靶点的人源化lgG1单克隆抗体（HLX22）的全球独家开发与商业化权利，可在任何适应症领域对其进行研发、生产、使用、销售、进出口及其他商业化行为。HLX22的临床申请已于2019年2月获得国家药品监督管理局批准，且其临床前试验数据初步显示与HLX02联合用药时产生协同作用最优，较HLX02联合Perjeta时对胃癌等适应症的抑制作用更为显著。未来，复宏汉霖将凭借HLX02和HLX22的双枪组合打天下。
庞大的中国市场
曲妥珠单抗原研药早在2002年即已获批进入中国，用于Her2过度表达的转移性乳腺癌，2013年又将适应症扩展到了转移性胃癌。但是受限于价格因素，获益人群有限。2107年，曲妥珠单抗通过谈判降价被纳入国家医保目录，价格从原来最高的24500元降至7600元（440mg/20ml/瓶），限于HER2阳性的乳腺癌手术后患者（支付不超过12个月）、HER2阳性的转移性乳腺癌、HER2阳性的晚期转移性胃癌，使得患者的用药负担大大减轻，临床用药需求得到极大释放。但是中国患者群体庞大，随之而来也曝出了进口原研曲妥珠单抗产能供应不足、断货的问题。
乳腺癌分别位居我国女性恶性肿瘤发病率和死亡率的第1位和第5位。2018年发布的数据是约27.89万例，占女性恶性肿瘤发病的16.51%，而2019年发布的数据是新增病例约为30.4万，占女性恶性肿瘤发病的17.10%，呈现上升的趋势。此外，中国还是是胃癌大国，根据《2015年中国癌症数据报告》，我国每年胃癌新发病例67.9万例，死亡病例49.8万例。多篇文献报道的中国胃癌Her2阳性率在12%以上。胃癌当前的治疗是以手术、化疗、抗血管生成疗法为主，随着对Her2在胃癌治疗和预后中的认识不断加深，Her2靶向药物在胃癌的治疗中也会发挥更大的作用。比如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗单药治疗，以及Keytruda联合曲妥珠单抗和化疗用于胃癌也都正在国内开展临床研究。
国内公开申报的曲妥珠单抗研发企业已经超过10家。国产曲妥珠单抗上市后，至少从药物供应的角度上就能给国内乳腺癌和胃癌患者提供一份保障，而且生物类似药打破原研垄断后，更充分的市场竞争也能让患者在治疗成本上得到更大的实惠。
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