作者 l Self Renew
编辑 l 细胞房间
近日，复宏汉霖已就公司自主开发的曲妥珠单抗HLX02向国家药监局提交上市申请，申请已获得受理。该药物的上市申请紧随2月份首个国产利妥昔单抗的获批，显示生物类似药与创新药并重、以“仿创结合”为核心策略的复宏汉霖开始步入研发的收获期。
HLX02是国内第二个报产的抗HER2抗体药，也是首个进行头对头国际多中心临床研究并获得申请受理的曲妥珠单抗。从公司披露的信息来看，除了国内的开发工作之外，公司针对HLX02也已经在菲律宾、波兰和乌克兰开展临床III期试验，与原研药进行头对头比较。另外，复宏汉霖已经与Accord、雅各臣和Cipla等公司就HLX02在全球多个地区的商业化订立协议。这些工作显示了公司的国际化定位和对该产品寄予的较高期望。
借此机会，笔者对原研曲妥珠单抗及其生物类似药的各个方面进行简要梳理，并以此为基础分析HLX02这个品种在全球的市场前景。
全球首个靶向HER2的单克隆抗体药物——赫赛汀
HER2，又称ERBB2、CD340等，属于表皮生长因子受体（EGFR）家族的4个成员之一。正常生理状态下，HER2可以与EGFR家族其他成员形成异源二聚体，促进其胞内酪氨酸位点发生磷酸化，进而调控MAPK、PI3K、STAT等多条信号通路，参与机体内细胞的增殖和抗凋亡；而HER2的过表达或异常活化可导致细胞的恶性增殖，参与癌症的发生和进展。早在上世纪80年代，人们通过对临床样本的分析就发现HER2的过表达与乳腺癌的恶性程度正相关。随后的大量基础研究都证明了HER2对乳腺癌细胞和其他类型癌细胞增殖的促进作用。
曲妥珠单抗是全球第一款靶向HER2蛋白的人源化单克隆抗体药物，由Genentech公司开发。Genentech利用过表达HER2的NIH/3T3细胞免疫Balb/C小鼠，再利用杂交瘤技术、抗体人源化改造和一系列检测方法筛选得到最终的曲妥珠单抗。后期的大量研究发现，曲妥珠单抗抗肿瘤的机制包括直接抑制HER2介导的信号通路抑制细胞的生长和通过Fc段介导的细胞毒作用（ADCC）介导NK细胞等固有免疫细胞对癌细胞的杀伤两个方面。
曲妥珠单抗最早于1998年9月被FDA批准上市，单药用于已经过一种或多种化疗的HER2高表达的转移性乳腺癌的治疗，或与紫杉醇联用治疗未经过化疗的HER2高表达的转移性乳腺癌。如今，其适应症已经扩展到HER2过表达的乳腺癌的辅助治疗、HER2过表达的转移性乳腺癌的全线治疗，以及未经治疗的的HER2高表达的转移性胃癌或胃/食管交界处腺癌。
WHO的统计数据显示，2008年，全球乳腺癌新发208.9万人（死亡62.7万人），胃癌新发103.4万人（死亡78.3万人），患者基数和比例都非常庞大。
数据来源：WHO网站
依据NCCN的分子分型方法，乳腺癌根据雌激素受体、孕激素受体和HER2的表达水平可分为8种类型，HER2阳性的有4类，在乳腺癌患者中占比15-30%；而胃癌患者中HER2阳性的比例也不低，大约在7%-34%之间。而对于这些HER2阳性的肿瘤患者，曲妥珠单抗已实现充分的覆盖。
曲妥珠单抗2017年全球销售额突破70亿瑞士法郎（约75.5亿美元），2018年全球销售额为69.82亿瑞士法郎（约70亿美元），显示其巨大的市场空间。虽然同靶点的Perjeta（Pertuzumab）和Kadcyla（trastuzumab emtansine）已经上市，且销售额增长迅速，但从获批的适应症可以已看出，这两种药物不会与曲妥珠单抗正面竞争，反而有巩固曲妥珠单抗市场地位的作用。
从靶向HER2的其他创新生物药的研发情况来看，新药的类型基本可归为双特异性抗和 ADC，大部分都在早期阶段，等到它们证明自己与曲妥珠单抗的相对优劣尚需时日。
数据来源：药渡数据库、药智数据库、ClinicalTrials网站
因此，短期内曲妥珠单抗的市场似乎不会遭遇新药的侵蚀。然而，正因为其广阔的市场，这款药物自然很早就吸引众多厂家仿制。2017-2018年原研曲妥珠单抗在欧洲和日本的销售大幅下滑，主要原因就是曲妥珠单抗生物类似药的上市。
数据来源：罗氏公司年报
因此，对于曲妥珠单抗来说，短期内的挑战来自上市和即将上市的生物类似药。虽然整体市场依然巨大，且有望继续扩大，但这一市场正逐步被生物类似药占据。
曲妥珠单抗的生物类似药
生物类似药相关法规
欧美是制定生物类似药监管要求的领导者，也是最早实施生物类似药监管体系的地区。早在2004年，EMA就发布了《生物类似药指南》（草案），2005年《生物类似药指南》（CHMP/47/04）正式生效。加之随后颁布的《含生物技术来源蛋白质作为活性成分的药物可比性指导原则：质量问题》和《含生物技术来源蛋白质作为活性成分的药物可比性指导原则：非临床和临床问题》，这三部指导文件构成了欧盟对于生物类似药研发及评价的总体指导原则。而美国则在2010年3月颁布《生物药价格竞争和创新法案》，为与获FDA批准的参比药物相似或可互换的生物制品提供简化的申请路径。FDA所解释的所谓“高度相似”，是指与已获批的参比试剂没有有意义的临床效果差别。在实际的审批中，FDA要评估生物类似药与参比试剂在分子性质、动物实验数据、临床药学和临床试验这几个层面的相似度。这几个层面的相似度的评价也是全球范围内尤其是主流药监机构管理的地区的生物类似药研发和监管所遵循的基本准则。
我国于2015年2月发布《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》，2016年7月出台《药品注册管理办法（修订稿）》，这两部文件对生物类似药的研发提出了严格的要求；2017年3月出台的《生物制品通用名命名原则规程》规定，国内企业严格按照生物类似药标准研发和进行临床试验的产品，制药通过临床试验，就可以在上市市享有和原研药一样的通用名，考虑外推原研的适应症，分享原研药品的市场。这对于国内依据高标准来研发生物类似药的企业是一个巨大的政策鼓舞。
具体到曲妥珠单抗的生物类似药，2017年10月31日CDE发布《关于征求“注射用曲妥珠单抗生物类似药临床研究设计及审评考虑要点”意见的通知》。该文件提出了药代动力学比对研究、有效性比对研究及安全性和免疫原性比对研究的设计要点，是临床试验设计的重要参考。
生物类似药的支付环境和定价问题
生物类似药的市场推广涉及监管机构、支付方、医生、患者等多个主体，不同的市场，这些主体的重要性和倾向有所区别。欧洲的不同国家，处方药的决定权掌握在不同主体手中，对生物类似药的替代问题自然有不同的立场；而在美国这样一个商业保险为主的市场，原研药企可以采取各种措施，比如就个别药物与商业保险公司签订排他性合作协议，来阻止生物类似药的市场渗透。因此，在欧美市场，生物类似药需要面对诸多不确定的因素。而国内的环境则相对简单，支付方面基本只有国家医保，而选择原研药还是生物类似药的决定因素，笔者认为基本上只有价格差异。
目前，EMA和FDA批准的单抗生物类似药超过20个。从销售情况来看，已上市的生物类似药的价格相对原研药有15-35%的降幅，而欧洲市场的生物类似药渗透较为成功，Inflectra/Remisima的市场渗透率超过50%，Rixathon/Riximyo对原研药市场的占领甚至达到80%。
就曲妥珠单抗而言，目前FDA和EMA共批准5个生物类似药，其中4个先后被两个审批机构批准。曲妥珠单抗在欧洲和日本的核心专利于2014年到期，在美国的专利与2015年到期。
数据来源：FDA网站、EMA网站
尽管曲妥珠单抗在2018年全年的销售额相比2017年增长1%，但由于生物类似药ONTRUZANT在欧洲和日本的上市，曲妥珠单抗在这两个区域的销售额均下滑16%，市场侵蚀非常明显。
而在国内，原研曲妥珠单抗在进入国家医保目录后大幅降价。以山东省为例，曲妥珠单抗最新中标价为7270.16元/支，相比于进入医保之前的2016年9月的中标价22297.2元/支，降幅已近70%。参照国外的市场渗透情况和国内的支付环境，笔者认为生物类似药只有最终价格相比原研药至少降低15%，才可能具有竞争优势。相信，控制生产成本和营销成本进而控制价格，并通过谈判进入医保，是国内这些曲妥珠单抗生物类似药已进入开发后期的企业所要着重考虑的问题。
复宏汉霖的曲妥珠单抗HLX02，全球视野下的药物研发
复宏汉霖自2011年5月开始HLX02的研发，2012年底即向国家药监局提交HLX02的临床试验申请。2015年7月，HLX02的临床试验申请获得国家药监局批准，适应症为转移性乳腺癌；2016年1月，转移性胃癌的临床试验申请也获得批准。试验均在国内开展。
数据来源：复宏汉霖招股说明书
一期数据显示，HLX02与中国市售曲妥珠单抗、欧盟市售曲妥珠单抗的药代动力学情况相似，药物血清浓的AUC之间的差异处于可比区间；不良事件发生率相似，安全性数据也具有可比性
数据来源：复宏汉霖招股说明书
HLX02的三期临床试验采取的是国际多中心的设计，89个临床试验分布于中国、菲律宾、乌克兰和波兰，实际入组649人，其中国内招募了488人。
该试验是为了比较“多西他赛”和“欧洲来源曲妥珠单抗+多西他赛”对转移性乳腺癌患者的疗效，以证明HLX02与欧洲及中国来源的曲妥珠单抗之间的生物学等效性，以及两者之间的安全性、耐受性和免疫原性等方面的相似度，进展顺利。
随着HLX02的临床试验的顺利开展和获批概率的增大，复宏汉霖也开始HLX02的商业化部署。对于国内市场，复宏汉霖聘用和自建销售团队，并计划与复星医药的市场准入团队合作，争取通过谈判让HLX02进入国家医保目录和国家基本药物目录。
对于海外市场，复宏汉霖选择患者难以使用或负担原研曲妥珠单抗的市场。截至目前，复宏汉霖已经与Accord、Cipla和雅各臣药业签订了许可和商业化协议，以便HLX02在境外的市场推广。2017年12月，复宏汉霖与香港雅各臣医药签署合作协议，雅各臣负责在香港和澳门独家推广、分销和销售HLX02，同时双方有意就东南亚的战略市场签署新的协议；2018年6月，复宏汉霖与Accord订立协议，Accord获得HLX02在欧洲、中东、北非和独联体国家的独家商业化权利；同在2018年6月份，复宏汉霖与Cipla公司订立协议，Cipla负责在澳门、新西兰、哥伦比亚和马来西亚获得监管批准，并拥有这些地区的独家商业化权利。
HLX02的市场前景分析
基于复宏汉霖对HLX02的开发和运营策略，HLX02未来的市场将覆盖亚洲、中东、欧洲、北非，以及澳洲和南美洲部分国家。
国内市场
文章《Cancer Statistics in China, 2015》基于国家癌症登记中心的登记数据预测，2015年中国新增乳腺癌的发病人数约27.24万人，胃癌发病人数约67.91万人。
数据来源：《Cancer Statistics in China, 2015》
乳腺癌患者中HER阳性患者的比例在25-30%，胃癌患者中HER2阳性患者的比例较低，在12%左右。再考虑中晚期患者的比例（乳腺癌和胃癌分别约40%和90%），国内每年新增的适用HER2靶向药治疗的患者人数约有10万人。
根据中文版说明书可知，注射用曲妥珠单抗（Herceptin）在国内获批的适应症包括单药或与化疗药物联合用药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌、HER2过度表达的乳腺癌的辅助治疗以及与化疗药物联用治疗HER2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界处腺癌，适应症获批情况与国外市场基本一致。据相关统计，自2002年曲妥珠单抗进口到国内以来，增长迅速且稳定，过去五年的复合增长率高达18%。随着曲妥珠单抗进入国家医保，价格大幅度下降，药物对广大患者的可及性将进一步提高。在相似度达到标准的前提下，若价格具有竞争力，曲妥珠单抗的生物类似药在国内会有足够的市场空间。据国内券商测算，国内曲妥珠单抗的市场规模约为55亿元，如果生物类似药的价格降幅为15-30%，市场渗透达到30-50%，则其市场规模约在20-32亿元之间。
从国内的竞争情况来看，目前进度靠前的除了HLX02，还有三生国健、嘉和生物和海正药业的生物类似药研发项目（三生国健最早于2011年申报生物类似药项目，“7.22”临床自查后三生国健撤回申请，后重新申报；另外，三生国健的项目使用的通用名为“伊尼妥单抗”，其今后的市场推广与其他曲妥珠单抗生物类似药相比可能会面临不同的境况），其他企业的项目相对较早。HLX02在进度上处于领先。
数据来源：CDE网站，药智数据库
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