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2017年5月，FDA批准免疫药物PD-1抑制剂帕博利珠单抗(Pembrolizumab,Keytruda)用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤治疗，实现了全球首次基于分子分型的跨癌种用药；2018年11月，NTRK抑制剂拉罗替尼(Larotrectinib,Vitrakvi)成为“网红”，“异癌同治”成为抗癌药发展的一大趋势。今天小编想跟大家分享一个“准网红”——MET抑制剂AMG337！
AMG337是一款新型口服晚期抗癌药物，主要靶点为MET基因，可以有效抑制依赖HGF/MET信号通路的肿瘤。
AMG337作用机制
目前已完成Ⅰ期和Ⅱ期临床试验(美国)，研究结果于2019年4月发表在《Clinical Cancer Research》上，或许将成为第三个“广谱”抗癌靶向药。
研究目的
一项开放性临床研究试验(NCT01253707)首次评估了AMG337在患有晚期实体瘤的成人患者中的安全性、耐受性和药代动力学。
研究方法
QD和BID的研究设计和治疗时间表
A:剂量递增队列;B:扩大队列
研究使用3+3+3剂量递增模式，患者接受每日一次AMG337 (最多400mg)或每日两次AMG337(最多250mg)治疗，根据最大耐受剂量(MTD)继续进行MET基因扩增的患者招募。主要研究终点包括治疗相关不良事件(AEs)，MTD和药代动力学；次要研究终点为临床疗效。
研究结果
AMG337安全性良好
表1 AMG337 Ⅰ期临床试验治疗相关不良事件
共纳入111例患者接受一个以上剂量的AMG337治疗，13例患者出现了一种以上的剂量限制性毒副反应。确定每日一次给药MTD为300mg，每日两次给药MTD未达到。最常见的治疗相关AEs是头痛(63％)和恶心(31％)。23例患者(21％)发生≥3级治疗相关的AE，其中最常见的是头痛(n=6)和疲劳(n=5)。每日一次给药300mg后3小时出现最大血浆药物浓度，表明治疗后不久AMG337吸收。
AMG337治疗效果明显
AMG337 Ⅰ期临床试验治疗疗效
所有患者的客观缓解率(ORR)为9.9％(11/111)，MET基因扩增患者的ORR为29.6％(8/27)。
治疗持续时间(按照AMG337的使用剂量分组)
所有患者的中位缓解持续时间(DOR)为202天，MET基因扩增患者为197天。
一例患者使用AMG337前和使用5周后影像学检查病灶完全消失
一例63岁男性食管腺癌患者使用AMG337达到完全缓解(CR)，FISH检测该患者MET基因扩增比例为25(MET基因高度扩增)。该患者接受每日一次给药200mg AMG337(35周后减少至每日150mg)，在治疗33周后达到CR。这表明，当MET基因高度扩增且明显为驱动基因的情况下，即便是较低剂量的AMG337，也可以达到较好的治疗效果。
研究结论
1. Ⅰ期研究结果提示AMG337治疗MET基因扩增患者显示出良好的疗效且安全性可控；
2. 推荐Ⅱ期临床试验剂量为每日一次，每次300mg；
3. AMG337对晚期经治的MET基因高度扩增的患者疗效明显，尤其是对MET基因扩增或MET蛋白高表达的胃/胃食管交界处/食管腺癌效果较好；
4. 尽管在一些患者中发现AMG337持续有效，但仍然存在多数MET基因扩增患者无响应或出现病情进展，这表明MET信号通路的复杂性和可能需要联合治疗方案。对于未来的精准用药，需要不断持续挖掘预测疗效的生物标志物。
研究目的
MET基因扩增与胃/胃食管交界处/食管腺癌预后不良有关。本研究旨在评估小分子MET抑制剂AMG337在MET基因扩增的胃/胃食管交界处/食管腺癌或其他实体瘤患者中的抗肿瘤活性、安全性和药代动力学。
研究方法
一项单臂、多中心、II期临床试验(NCT02016534)，MET基因扩增的胃/胃食管交界处/食管腺癌的成人患者(队列1)或MET基因扩增其他实体瘤的成人患者(队列2)接受口服AMG337 300mg/天(28天一周期)治疗。主要研究终点为客观反应率(ORR)，次要终点包括ORR(队列2)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。
研究结果
表2 AMG377 Ⅱ期临床试验治疗疗效
PD:进行性疾病;N/A:不适用
A:总体反应率(ORR);B:无进展生存期(PFS);C:总生存期(OS)
2101例胃/胃食管交界处/食管腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)患者经IQFISH分析筛选后共入组60例MET基因扩增患者，队列1为45例，队列2为15例，其中56例患者(97%)患有转移性疾病，57例患者既往接受过治疗(一线治疗:29%;≥二线治疗:69%)。根据初步试验评估结果，2例患者停止治疗。58例患者接受一个剂量以上的AMG337治疗，结果显示，总体人群ORR为16%，队列1中ORR为18%(8例部分反应/PR)，中位DOR为6个月；而队列2中无响应患者。在54例可评估患者中，中位PFS和OS分别为3.4个月和7.9个月。
表3 AMG337 Ⅱ期临床试验治疗相关不良事件
ALT:丙氨酸转氨酶
安全性方面，最常见的不良事件(AEs)为头痛(60%)、恶心(38%)、呕吐(38%)、腹痛(33%)、食欲下降(33%)和周围水肿(33%)，71%的患者出现≥3级AE，59%的患者出现严重AE。
研究结论
1. 据研究者们所知，该试验是迄今为止进行的最大规模的胃/胃食管交界处/食管腺癌MET基因扩增患者筛选，在包含NSCLC患者的筛选中，只有132例(6%)患者存在MET基因扩增，与先前研究报道(2%-10%)一致，可见MET基因扩增在胃/胃食管交界处/食管腺癌患者中属于罕见突变；
2. AMG337在MET基因扩增的胃/胃食管交界处/食管腺癌患者中表现出抗肿瘤活性，但在MET基因扩增的NSCLC患者中无抗肿瘤活性；
3. 该研究表明AMG337单药治疗晚期经治的MET基因扩增的胃/胃食管交界处/食管腺癌患者(队列1)ORR达18%，中位DOR为6个月；
4. 研究者们提出，目前哪些患者能够从AMG337单药治疗中获益，联合治疗方案是否有效，还需要进一步的试验证明。
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