FGFR属于受体酪氨酸激酶家族(RTKs),含有四种受体亚型(FGFR-1,2,3 和4)。
成纤维细胞生长因子(FGFs)通过作用于其受体(成纤维细胞生长因子受体,FGFRs),在许多生理过程中发挥重要作用,如胚胎形成、创伤修复、血管生成等。FGFRs成为越来越具有吸引力的癌症治疗新靶点。
MAPK信号通路主要跟FGFR介导的细胞增殖和转移相关,而PI3K/AKT信号通路主要跟细胞的运动性和存活相关,而FGFR信号失调导致癌症的发生发展、增殖、存活及转移。
小分子酪氨酸激酶抑制剂通过阻断胞内激酶与ATP结合的活性,阻断细胞增殖信号。FGFR4的小分子抑制剂可分为泛FGFR和FGFR4特异性小分子抑制剂。
近年来,FGFR靶向药物作为研究热点,已经有不少新药处于临床阶段,以下对几种活性较好的小分子抗肿瘤FGFR抑制剂进行了概括。
药物名称:AZD4547
靶点:FGFR1/2/3
适应症:实体瘤和非小细胞肺癌
原研公司:AstraZeneca
研发阶段:Phase III
活性:AZD4547是一种选择性FGFR抑制剂,作用于FGFR1/2/3的IC50值为0.2nM/2.5 nM/1.8nM,对FGFR4、VEGFR2 (KDR)的活性较弱,对IGFR、CDK2和p38几乎没有活性。
药物名称:BLU554
靶点:FGFR4
适应症:肝细胞癌与胆管癌
原研公司:Blueprint Medicines
研发阶段:Phase I
活性:BLU-554是一种有效的FGFR4抑制剂,作用靶点为FGFR4。成纤维细胞生长因子受体4 (FGFR-4)是一种人体内由FGFR-4基因编码的蛋白,属于成纤维细胞生长因子受体家族的成员,该家族各成员间的氨基酸序列在进化过程中高度保守,FGFR1-4彼此间具有不同的配体亲合性和组织分布。一个完整的受体蛋白包含由3个免疫球蛋白样结构域组成的细胞外结合区域、一个疏水性跨膜区段、一个细胞内酪氨酸激酶区域。细胞外结合区域与成纤维细胞生长因子相互作用,引发下游信号传导,最终影响细胞分裂和分化。FGFR-4基因包含18个外显子,虽然存在选择性剪切,但是没有证据表明该蛋白的IgIII区域的C端与FGFR1-3存在差异。
药物名称:H3B-6527
靶点:FGFR4
适应症:肝癌
原研公司:H3 Biomedicine
研发阶段:Phase I
活性:H3B-6527是一种高选择性的FGFR4抑制剂,对FGF19扩增细胞系和小鼠具有良好的抗肿瘤活性。
药物名称:BLU-9931
靶点:FGFR4
适应症:肝癌
原研公司:Blueprint Medicines
研发阶段:Phase I
活性:BLU9931是第一个选择性的FGFR4小分子抑制剂,IC50值为3nM;对FGFR1/2/3的活性较弱(IC50 > 150nM)。与FGFR家族其它成员及激酶相比,BLU9931对FGFR4具有明显的选择性。对于由扩增导致FGF19过表达的HCC肿瘤移植小鼠模型、及FGF19 mRNA过表达但无FGF19扩增的肝脏肿瘤移植小鼠模型,BLU9931均表现出显著的抗肿瘤活性。约三分之一表达FGF19和FGFR4及其协同受体klothoβ (KLB)的HCC患者对FGFR4抑制剂的治疗产生有效应答。
药物名称:FGF401
靶点:FGFR4
适应症:肝癌
原研公司:Novartis
研发阶段:Phase II
活性:FGF-401是一种FGFR4抑制剂,如专利WO2015059668A1中化合物实例83所述,对FGFR4的IC50为1.9 nM。FGF-401开发用于实体瘤的治疗,处于临床1/II期研究阶段,用于FGFR4 和KLB表达阳性的实肿瘤和肝细胞肝癌的治疗。
药物名称:ARQ-087
靶点:FGFR2
适应症:肝内胆管细胞癌和膀胱癌
原研公司:Arqule
研发阶段:Phase II
活性:ARQ087是一种处于研究阶段、口服的多激酶抑制剂,用于激酶FGFR家族的抑制,对FGFR2遗传学改变、包括融合的活性作用已证实。在一项生物标记物指导的临床1/2期研究中,ARQ087对伴有FGFR2融合的目标患者表现出良好的临床效果,FDA和EMA已授予其此类疾病治疗的孤儿药资格。
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