最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之FLT3（及RET/FGFR1-4）

FLT3 生物学意义

FLT3基因编码FMS-样酪氨酸激酶3 （FLT3），这是一种参与调节造血干细胞/祖源细胞的分化、增殖和生存的受体酪氨酸激酶。FLT3基因突变会导致酪氨酸激酶结构域的激活和过度产生不成熟的白细胞。FMS-样酪氨酸激酶3（FLT3）是在急性髓性白血病（AML）患者中最常见的突变基因，其本构激活已被证实是一种不良的预后标记物。

常见的FLT3畸变涉及到近膜编码区域的内部串联重复（internal tandem duplications，ITD），导致酪氨酸激酶结构域的激活。^[1,2] 同时， 在FLT3的酪氨酸激酶域（TKD）中也很少会发生 D835 和 I836 等点的突变。

FLT3 临床意义

现已证实 FLT3 的激活突变主要有两种：

✦ 内部串联重复（internal tandem duplication, ITD），在AML和MDS患者中的发生率分别为15～35%和5～10%，在ALL中的发生率＜1%，且主要见于双表型的ALL病例；

FLT3-ITD 激活突变通常临床预后较差，存活率更低，无病存活率更低（在此科普下：医学界为了统计癌症病人的存活率，采用的统计指标。通常有两种指标，一种叫实际存活率，一种就是无病存活率。比如，某人得癌症，接受治疗后，继续生存了5年，其中，前3年没有发过病，那么 这整个5年就称为实际存活，没有发病的3年，称之为无病存活。无病存活率，就是指无病存活的比率，有些地方也将存活率称之为生存率，意思是一样的），AML患者复发率更高。^[2] FLT3-ITD 突变的 AML 患者通常具有共同的临床特征，包括白细胞增多、单核细胞分化和正常细胞遗传学。^[2]

✦ 活化环中的点突变（point mutation in the activation loop,TKD点突变），在AML、MDS和ALL患者中的发生率分别为5～10%、2～5%和1～3%。

FLT3-TKD 的点突变对AML患者的治疗结果有一定的消极影响。^[1] 携带FLT3-TKD点突变的AML患者通常与白细胞的增多无关。

FLT3的这两种激活突变均能引起FLT3发生自动磷酸化进而导致FLT3发生配体非依赖性的组成性激活，进一步激活其下游异常的信号转导，从而起到促进增殖和抑制凋亡的作用，使得具有此突变表型的白血病患者临床预后较差。

FLT3 适用肿瘤类型

✦ AML，急性髓细胞白血病；^[2]

✦ ALL，急性淋巴细胞白血病。^[3,4]

当前 FLT3 药物及适应症

由于FLT3激活突变的检测方法简单易行，故有越来越多的研究者致力于将FLT3发展成为AML患者常规的检测手段用来指导AML患者的治疗和预后的判断以及作为微小残留白血病的检测手段，并将其作为白血病患者化疗药物的又一新的靶点（目前已经有针对FLT3-ITD突变进行治疗的药物）。

米哚妥林，Midostaurin^[5] :

✦ 联合标准的阿糖胞苷和柔红霉素诱导化疗和阿糖胞苷巩固化疗，治疗初诊的FLT3突变阳性的急性髓系白血病（AML）的成人患者（米哚妥林单药不能作为AML患者的诱导治疗）；及3种系统性肥大细胞增生症（SM）。

Gilteritinib^[6] :

✦  Gilteritinib目前正在接受FDA的审查，以治疗FLT3突变的复发/难治性的急性髓系白血病（AML）成人患者。^[6]

FLT3 的检测建议

检测建议：^[2]

对于任何可疑或确诊的AML患者，最初的诊断检查都应包括 FLT3-ITD 和 TKD 突变的检测，以及包括但不限于与预后和/或治疗目的相关 的IDH1、IDH2、TET2、WT1、DNMT3A和TP53基因突变检测。NGS的检测方法通常可用于评估这些基因异常。

对于AML患者，在考虑使用米哚妥林（Midostaurin）进行治疗时，应进行 FDA 批准的 FLT3-ITD、D835 和 I836 突变检测。

FDA批准的伴随诊断产品

米哚妥林（Midostaurin）：

FDA批准了 Midostaurin 伴随诊断试剂盒 LeukoStrat CDx FLT3 Mutation Assay（由Invivoscribe Technologies Inc开发），用以检测AML患者的FLT3突变。

检测内容：从被诊断为AML的患者的骨髓或外周血中提取单核细胞，抽提DNA，进而进行 FLT3-ITD 及 D835，I836 点突变的PCR诊断检测。

参考文献

1. Larrosa-Garcia M, et al. Mol Cancer Ther. 2017;16:991-1001. 

2. Arber DA, et al. Arch Pathol Lab Med. 2017;141: 1342-1393. 

3. Neumann M, et al. PLoS One. 2013;8:e53190. 

4. Wellmann S, et al. Leukemia. 2005;19:467-468.

5. Stone RM, et al. N Engl J Med. 2017;377:454-464. 

6. Perl AE, et al. ASH 2016. Abstract 1069.

其他常见肿瘤分子标志物

RET及FGFR1-4的介绍：

RET： 

生物学意义：受体酪氨酸激酶在正常器官和成年组织类型中起到维护的作用，当RET基因出现点突变或基因重排时，便会驱动肿瘤的发生。

常见肿瘤类型：非小细胞肺癌（NSCLC）、甲状腺髓样癌、乳头状癌，多发性内分泌肿瘤（MEN2A/B）, 嗜铬细胞瘤。

意义：预测对RET抑制剂的反应，及甲状腺髓样癌（MTC）阴性患者的预后。

FGFR1-4：

生物学意义：22种FGF配体的高亲和受体；在胚胎发生、血管生成、组织再生中扮演着重要的角色；FGFR1-4基因出现点突变、基因扩增或者蛋白表达时，便会驱动肿瘤的发生。

常见肿瘤类型：非小细胞肺癌（NSCLC），膀胱癌，三阴性乳腺癌, 子宫内膜癌，其他肿瘤。

意义：预测对FGFR抑制的剂反应。