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基因检测大讲堂整理发布
急性髓细胞性白血病(AML)是最常见的白血病类型,在我国,每10万人中就有1-2个人发生,主要是在成年人,且病情急重,预后凶险。自20世纪50年代以来,AML的治疗手段不断被研究发展,新的化疗药物的出现和辅助治疗水平的提高,使AML患者的治疗效果获得大幅度的提高,但是随着时间的推移,仍旧有许多患者出现疾病的复发。
近年来,分子生物学检测技术的发展,促进了人们对基因与疾病关系的研究,越来越多的基因突变检测被推荐用于AML的临床诊疗过程,指导AML的精准化治疗。
从2006版NCCN指南中,FLT3-ITD只是作为临床医师推荐使用的检测指标,到2010版NCCN指南中,c-KIT、FLT3-ITD、NPM和CEBPA的明确指出,再到2018版NCCN指南中新增的IDH1、IDH2、P53等,基因突变所带来的临床意义,正如火如荼的被研究发现。
特别是二代测序的出现,使得多基因的突变研究在临床上得到广泛的应用,带来了大量数据累积,照这个趋势发展下去,势必会有越来越多的异常基因会进入到临床的诊断、治疗、预后评估以及MRD监测中。
AML患者的预后风险评估,作为基因突变检测最早应用的领域,也是目前临床上应用最广,最被临床大夫所接受的应用。根据2018年最新的NCCN指南提示,AML的预后等级可以分成三类:高危、中危、低危,这主要是根据染色体的变异和基因突变来划分的。
以前基因检测没有普及的时候,预后分层只能根据患者的染色体状况(核型分析),这样的分层很笼统,有相当一部分患者不能从中受益,导致治疗效果不佳。比方说,正常核型的患者,但从染色体水平看,如果是发生了 t (9;11) 易位,或者其他低危和高危不包括的染色体异常,那么就归类到了中危,他的治疗也会按照中危患者的方案来治疗。
这样的结果就是,其中一部分病人,效果很好,获益了,但是还有一部分病人,效果很差。所以人们就想去研究探索,这是什么原因导致的。
后来,随着基因检测的不断普及,人们渐渐研究发现,之前划分为中危的这些患者,他们还有不同的基因突变,而这不同的基因突变,对病人的预后会有直接的影响。
比方说,我们前面提到的根据染色体区分的中危患者,根据这些患者的基因突变还可以再进一步划分:
当患者发生:NPM1突变型伴FLT3-ITD野生型、 NPM1突变型伴FLT3-ITD低水平突变或单独的的CEBPA双(等位基因)突变时,这类患者被分到了低危。
当患者发生 :FLT3-ITD突变型、NPM1野生型伴FLT3-ITD高水平突变、TP53突变型、RUNX1突变型或ASXL1突变型时,这类患者被分到了高危。
这样,我们也就解决了前面的问题:为什么根据染色体划分的中危患者,进行相同的治疗后,有些效果好,有些效果不好?正是因为这些患者在基因层面还是不同,还可以再进行更详细的划分,进而选择更合适的治疗方案。
所以,AML患者的治疗,现在已经进入一个”个体化“的精准治疗层面,我们要善于利用先进的检测方法,对病人进行一个更详细的划分,以达到最恰当的治疗!
基因检测正是利用各种先进的检测手段,在以往认知的基础上,帮助我们从基因的角度理解疾病、分类疾病和治疗疾病。而目前来说,如何更好的认识、更充分利用这种基因检测来达到更加高效的解决目前AML出现的临床问题?仍需要我们进一步的研究探索。
在这里,我们给大家列出近年来在基因层面的一些研究成果,这些成果也已经被收录到最新版的NCCN指南中,主要是一些基因突变对于患者诊断、预后判断和治疗上面的一些影响:
基因
临床意义
NPM1
NPM1基因编码一种核仁穿梭蛋白,突变发生在28-35%的AML病例。NPM1突变已被证明与NK-AML有关,在NK-AML中发生的频率为48-53%。与野生型的NK-AML患者相比,NPM1突变的NK-AML具有更高的完全缓解(CR)率和无病生存期(EFS)和总生存期(OS),预后与具有良好细胞遗传学的患者相似(如CBF AML)。
FLT3
FLT3突变编码一种受体酪氨酸激酶,在AML患者中,已经发现了两种激活FLT3突变的类型,其中包括内部串联重复(ITD)和酪氨酸激酶域(TKD)点突变。ITD突变发生在大约30%的AML病例中,TKD突变大约有10%的患者出现。ITD突变的患者预后不良,降低完全缓解率和无病生存率。TKD突变最常见的是D835位点突变,TKD的预后存在争议,有些报道认为TKD预后不良,降低总生存期和无病生存期,也有些报道认为TKD突变预后无影响甚至预后较好。
CEBPA
CEBPA编码一种转录因子,在粒细胞分化过程中其重要作用。据报道,在AML患者中,有7%至11%的患者(或NK-AML患者的13%-15%)发生了CEBPA突变,并与预后良好相关,改善了患者的缓解期和总生存期(类似于CBF易位的患者)。需要注意的是,CEBPA突变带来的良好的预后是对于CEBPA双突变的患者来说的,而非单突变的患者。在一项研究中报道,CEBPA基因双突变、单突变和野生型AML患者8年总生存率的比率,分别为54%、31%和34%。修订后的2016年世卫组织AML分类重新定义了突变的CEBPA,表明双等位基因(双)突变,而不是单一突变与预后改善有关。
IDH1
IDH1的突变在AML病例中有6-9%的发生频率,在NK-AML患者中有更高的频率(8-16%)。IDH1突变经常与NK-AML和NPM1突变同时发生,且不伴有CEBPA和FLT3突变。IDH1的预后影响目前是存在争议的,在相关报道中。当有IDH突变(不考虑IDH1/2)时,对预后没有影响,而单独的IDH1突变与低危或中危NK-AML患者预后不良相关,在<60岁的低危AML患者中(NPM1+, FLT3-ITD-),IDH1突变与野生型相比,降低了5年无病生存期和总生存期。在中危AML(NPM1-,FLT3-ITD-)患者中,IDH1突变也会降低无病生存期和总生存期。
IDH2
在AML患者中,有8%至12%的患者出现了IDH2的突变,在NK-AML患者中频率更高,达到19%。在几乎所有病例中,IDH2突变的存在与IDH1突变是相互排斥的。IDH2有两个常见的突变:R172和R140,R140突变发生的频率更高。有趣的是,R172突变似乎与NPM1突变和FLT3-ITD突变相互排斥。关于IDH2突变的预后影响的报告也不一致。一些研究表明,IDH2突变的预后价值不高,而另一些研究报告了IDH2突变的有利结果。在一项研究中发现,在NK-AML患者组和低危AML患者组(NPM1+, FLT3-ITD-)中,IDH2突变和预后较差存在相关性。然而,在另一项研究中,IDH2 R140突变与研究整体人群的存活率提高有关,在低危AML(中危AML伴NPM1+, FLT3-ITD-)中,IDH1或IDH2突变与野生型相比,提高了3年总生存率。
DNMT3A
据报道,有18-22%的AML患者存在DNMT3A突变,在NK-AML中,其发生率为29-34%。R882是DNMT3A最常见的突变位点,这种突变也常与NPM1突变和FLT3突变一起被观察到。迄今为止,关于DNMT3A突变的预后意义的数据是相互矛盾的。在总体AML人群和中危风险患者中,一些研究报告显示,DNMT3A突变对生存率没有显著影响,而其他研究则显示对总体人群或特定亚组的预后不良。多项研究表明,与拥有野生型基因的患者相比,DNMT3A突变患者的总生存期和无病生存期显著下降。
KIT
据报道,在CBF AML患者中,大约有20%的患者出现了KIT突变。研究表明,KIT突变与缓解期缩短(例如,EFS和RFS),降低了t(8;21)患者的总生存期。但是,与t(8;21)的数据相比,KIT突变与t(16)的关联不太明显,有几项研究显示没有关联。在德国-奥地利AML研究小组最近的一项分析中,对接受治疗的CBF AML患者进行了二次遗传学异常的频率和预后影响。39%的患者中,79例发现了继发性染色体异常,其中最常见的异常是22染色体三体(18%)、3染色体三体(16%)和7q缺失(5%)。在84%的患者中发现了继发性基因病变,包括RAS基因突变(53%,NRAS占45%;KRAS占13%),KIT(37%)和FLT3(17%;FLT3-TKD占14%;FLT3-ITD占5%;两种突变都有占2%)。此外,25%的患者有不止一种突变。KIT和RAS基因的突变不太可能同时发生,而KIT和FLT3的突变同时发生在6%患者。其中79个继发性遗传病变,KIT突变和22染色体三体是预测RFS的重要独立因素;FLT3突变,22染色体三体和8染色体三体是预测ZO预测OS的重要独立预测因子。这些研究证明了继发性基因突变在低危CBF AML患者的预后分类中的重要性.。
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